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最新：胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤的管理更新要点摘要胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)是胰腺癌的主要癌前病变之一，一旦考虑其发生癌变，则需及时手术干预。2022-07-07,第26届国际胰腺病会议在日本京都举行,期间就进一步修订IPMN诊治指南展开讨论,并制订了新版IPMN诊治指南京都指南。该版指南系统评价5个主题的证据：高危征象和担忧特征的定义、非手术切除IPMN的随访原则、手术切除IPMN的随访原则、病理学特征及囊液分子标记物的研究。2006年，国际胰腺病协会(IntenlationalAssociationofPancreatology,IAP)发布首部胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductalpapillarymucinousneoplasm,IPMN)和黏液囊性肿瘤的诊治指南1；并分别于2012年和2017年进行修订2-3o2022-07-07,第26届国际胰腺病会议在日本京都举行，期间就进一步修订IPMN诊治指南展开讨论，依据2019年苏格兰校际指南网络(ScottishlntercollegiateGuidelinesNetwork,SIGN)对以下5个主题的证据以临床问题(CIirliCalquestion,CQ)的形式进行系统评价(表1)：高危征象(high-riskstigmata,HRS)和担忧特征(WoITiSomefeatures,WF)的定义、非手术切除IPMN的随访原则、手术切除IPMN的随访原则、病理学特征、囊液分子标记物的研究，并对IPMN诊治指南进行更新(以下简称新版IPMN指南)，于2023-12-28在线发表于PanCreatOlOgy杂志4o本文将对新版IPMN指南更新要点进行解读。1 风险评估及手术指征自2012年版IPMN和黏液囊性肿瘤的诊治指南发布以来，IPMN病人出现高级别异型增生(high-gradedysplasia,HGD)或侵袭性癌(invasivecarcinoma,IC)的临床和影像学特征被称为HRS和WF2oHRS是HGD或IC的重要预测因素，但缺乏高度的特异性。新版IPMN指南首次建议，不仅要根据HGD或IC的可疑程度，还要根据病人的一般情况、合并症、预期寿命和病人意愿来谨慎进行手术决策。因此，新版IPMN指南继续使用术语"HRSw和“WF”来代替手术“绝对指征”和“相对指征”5,并提出了IPMN的诊治流程,见图1。本流程图适用于所有IPMN,包括主胰管型IPMN(MD-IPMN)3o1.1 HRSHRS包括：(1)胰头囊性病灶出现梗阻性黄疸。(2)强化壁结节或实性成分直径5mm。(3)主胰管(mainpancreaticduct,MPD)直径,10mm。(4)如果检测细胞学结果显示可疑或阳性。梗阻性黄疸是IPMN病人的罕见症状，是HGD或IC的重要预测因素，敏感度为75%83%,特异度为61%65%6o即使是伴有梗阻性黄疸的良性IPMN,通常也需要手术来缓解症状并避免进展为HGD或IC。壁结节是囊壁的一种实性突起病变，通常表现为非侵袭性病变，而实性成分是胰腺实质内的肿块，提示IPMN可能进展为IC或合并胰腺导管腺癌(pancreaticductaladenocarcinoma,PDAC)o但在临床实践中，有时很难区分壁结节和实性成分(CQl-1)。壁结节的大小在内镜超声(endoscopicultrasonography,EUS)检查中通常以结节的“高度”来测量，而非“宽度”或“最大径”，而在多排螺旋CT(multi-detectorcomputedtomography,MDCT)或磁共振(magneticresonanceimaging,MRI)检查中则以最大径来测量。以壁结节大小的截断值诊断HGD或IC仍有争议。2017年版IPMN诊治指南3和2018年版欧洲胰腺囊性肿瘤指南5认可强化壁结节直径5mm是一个较好的截断值，具有73%100%的敏感度和73%85%的特异度。但值得注意的是，仅存在壁结节，对预测HGD或IC的效能有限；近期一项相关研究利用列线图模型进行分析，结果发现，其比值比(oddsratio,OR)为1.193.16°另有研究结果发现，以EUS下壁结节高度10mm为截断值对于预测HGD或IC更灵敏(OR=7.90)o同样，MPD直径的截断值也存在争议。仅MPD直径10mm对HGD或IC的预测OR值不高(OR1.061.76)7o第26届国际胰腺病会议讨论拟形成将“强化壁结节直径10mm”作为HRS,“MPD直径5mm”作为WF的修订草案，然而，由于缺乏强有力的证据支持，最终新版IPMN指南相关内容仍与2017年版IPMN诊治指南一致，即保留了：“强化壁结节直径5mm和MPD直径)10mm为HRS,强化壁结节直径5mm和5mmMPD直径VlOmm为WF”的文字内容。根据世界卫生组织(WHo)定义的细胞学分级可疑”和“阳性”结果的HGD或IC风险分别为91%100%和100%8-10。因此可疑”和“阳性”结果被纳入HRS(CQ48)。1.2WFWF包括：(1)急性胰腺炎。(2)血清糖类抗原(CA)19-9水平升高。(3)既往1年内新发糖尿病或急性加重。(4)囊肿直径30mmo(5)强化壁结节直径<5mmo(6)囊壁增厚或强化。(7)5mm<MPD直径VlOmm。(8)胰管直径增粗伴远端胰腺萎缩。(9)淋巴结肿大。(10)囊肿生长速度>2.5mm年。其中(3)和(10)为新版IPMN指南新增3o约20%接受手术的IPMN病人有急性胰腺炎病史，大多数病人都曾有1次轻微发作,并接受了保守治疗。虽然有数篇报道结果显示IPMN合并HGD或IC更易发生急性胰腺炎11-12。但更大规模的研究结果表明，急性胰腺炎在IPMN合并HGD或IC的病人中的发病率与低级别异型增生(high-gradedysplasia,1.GD)相同13-14oIPMN病人发生急性胰腺炎的主要机制是由黏液分泌引起的MPD阻塞，或肿瘤累及导致MPD狭窄。除IPMN的分化级别外，存在急性胰腺炎往往会使病人的生活质量下降，因此，反复发作的急性胰腺炎病人应考虑手术治疗。CA19-9水平升高(>37kU1.)是多种消化道肿瘤，包括PDAC和IPMN合并IC的良好预测因子，敏感度41%74%,特异度85%96%7o近期报告显示，新发糖尿病在IPMN病人中很常见(25%),其HGD(OR=1.27)和IC(OR=1.61)的风险提高15-16o虽然“新发”和“急性加重”糖尿病的定义尚未确定，但已被纳入新版IPMN指南中作为WF4o囊壁增厚或强化是一个模糊因素，预测HGD或IC的测量方法和截断值尚未建立，但一项报道结果显示，当EUS确定囊壁间隔厚度2.5mm时，预测HGD或IC的OR为3.51,这与壁结节直径5mm的OR值(3.36)相当17o根据积累的证据结果，尽管目前的证据级别并不高，但新版IPMN指南仍保留胰管直径增粗伴远端胰腺萎缩和淋巴结肿大者为WFo近期研究结果表明，IPMN的囊肿生长速度范围为0.96-3.5mm年是预测进展为HGD或IC的重要指标，且较多文献将该截断值定为2.5mm年18-19o因此，新版IPMN指南更新了之前版本的“5mm/2年"(CQI-4)。“MPD直径的增长”同样也能够预测IPMN的进展行为，然而，目前对该动态问题仍缺乏证据，因此未被列入WF4o1.3 多重WF多重WF的存在对HGD或IC的风险具有累加效应。Zelga等20报道，随着WF数量的增加，HGD或IC的风险逐步增加，12、3个WF的风险分别为22%、34%和59%,而4个及以上WF病人的风险达到100%o为改善对IPMN病人进行手术或随访的决策过程,一些研究报告创建了列线图模型，通过一个复杂统计公式的图形表示，并可以提供定量的个性化风险评分(CQ2-4)。曲线下面积预测HGD或IC的报告值范围为0.739-0.955。列线图模型是一种具有前景的IPMN病人管理工具，但目前存在一些局限性，包括在一些模型中缺乏分支胰管型IPMN(BD-IPMN)和MD-IPMN的区分，一些国家或地区的IPMN切除数量较少，并缺乏外部验证。如果使用列线图模型，则应在每个地区或机构使用最适合的列线图模型，并根据病人的一般情况、合并症、预期寿命和意愿与病人进行讨论（CQl-5）,以仔细确定手术的适应证。1.4 手术指征基于新版IPMN指南最新的HRS和WF定义，若IPMN病人存在任意1项HRS,则在条件许可的情况下应考虑手术；若IPMN病人无HRS,但存在任意1项WF,同时伴有下列因素之一，则在条件许可的情况下应考虑手术。包括：（1）反复急性胰腺炎发作影响生活质量。（2）有多重WF导致HGD或IC风险升高。（3）年轻、适合手术者。而对于无上述因素，但存在非单发的直径30mm囊肿的IPMN病人，则根据预期风险每16个月随访1次，一旦出现上述因素，则应手术治疗；若IPMN病人无HRS、WF,或存在WF但无上述因素的单发直径30mm的囊肿。2非手术切除IPMN的随访原则惰性分支胰管型IPMN（BD-IPMN）进展为HGD或IC的累积发生率逐年增加，预估5年发生率为0.94%3.3%,10年为2.3%6.6%,15年为7.6%15.0%。这种进展在最初诊断时囊肿或MPD直径即较大的IPMN中更为常见21-22o近期的汇总数据表明，BD-IPMN的进展发生率随着诊断时的初始大小而变化23。对于直径Vlomm的BD-IPMN,进展为WF的比例为4.8%,中位时间为54个月；对于1020mm的病变，比例为10%,中位时间为55个月；对于直径2030mm的BD-IPMN,比例为48.8%,中位时间为23个月（CQ2-l）o因此，新版IPMN指南推荐基于3种不同囊肿大小分层的BD-IPMN随访方案，即：(1)BD-IPMN直径20mm者，首次6个月，如果稳定，之后每18个月随访1次。(2)20mmBD-IPMN直径30mm者，前2次随访每隔6个月1次,如果稳定，之后每12个月随访1次。(3)BD-IPMN直径30mm者，每6个月随访1次(CQ2-2)(图1)4o对于无变化且直径小的BD-IPMN病人，其长期随访是否必要，新版IPMN指南也做了相关探讨。有文章提出了几类可终止随访的人群，如BD-IPMN5年间无变化且直径20mm;或75岁及以上人群囊肿直径30mm或65岁以上人群囊肿直径15mm,在5年随访期间内囊肿稳定23-24o此外，日本的一项对732例BD-IPMN直径V15mm的病人随访研究发现22例胰腺癌，5年、10年和15年累积发生率分别为2.2%、4.6%和7.4%22o值得注意的是，22例病变中有14例为伴发性PDAC,其余8例为IPMN衍生的癌变。据此，该研究主张即使在小BD-IPMN中也必须进行5年以上的长期随访。日本多数医生同意未变化的小BD-IPMN发展为HGD或IC的风险较低，但均担心除BD-IPMN外可能合并PDACo因此，新版IPMN指南建议对随访5年且无变化的小BD-IPMN可采取“停止随访”或“继续随访”2种选择，直至获得更多证据。考虑到被诊断为无症状小BD-IPMN的个体数量较大，终身随访将会导致巨大的医疗支出，增加病人和医生的负担。因此建议停止随访的对象为：稳定的小囊肿(直径20mm),没有WF或HRS,且在5年内保持不变；对于不适合手术或预期寿命Vlo年的病人也应停止随访(CQ23)。对于非手术切除的IPMN病人，首选随访方法包括MRI、体格检查、肿瘤标记物评估和是否新发糖尿病。MRl检查观察到变化时应考虑行MDCT和EUS检查。影像学检查可因机构政策调整。须强调的是，是否继续或停