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最新：妇科恶性肿瘤治疗进展摘要对比中国与全球情况可知，中国癌症发病率与世界平均水平接近，但死亡率与全球平均水平有差异。中国妇科恶性肿瘤负担日益加重，城乡差异较大，地区分布不均衡，癌症防控形势严峻。近年来，新技术、新药物如免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor,ICI）>抗体-药物偶联物（antibody-drugconjugate,ADC）等陆续进入临床，为妇科恶性肿瘤的治疗带来新希望。本文对2023年度妇科恶性肿瘤的重大研究进展进行梳理，其中，在宫颈癌治疗方面，本文回顾了标准治疗模式革新、晚期复发转移性宫颈癌后线治疗的相关进展（ENGOT-CxI1/GOG-3047/KEYNOTE-A18、KEYNOTE-826研究等）；在卵巢癌治疗方面，本文总结了PARP抑制剂及免疫治疗、新诊断卵巢癌一线治疗、复发性卵巢癌治疗的最新进展（F1.AMES、ANITAENGOT-Ov41/GEICO69-0、NRG-GY004研究等）;而在子宫内膜癌治疗方面，本文按照局部晚期子宫内膜癌治疗（GoG258、1.UnChboX研究等）、晚期/复发转移性子宫内膜癌治疗方面的进展（如ENGOT-EN6NSGOGOG-3031/RUBY研究等）进行综述,并对后线靶向治疗和免疫治疗探索进行总结（如KEYNOTE-775>ADAGlo等研究）。本文从上述方面对妇科肿瘤2023年度的进展进行述评，旨在为临床实践及临床研究的开展提供参考。2023年12月，中国疾病预防控制中心总结了20052020年全国癌症负担趋势，数据显示，2020年，中国癌症相关死亡人数较2005年增加了21.6%。另外，国家癌症中心更新了2022年中国恶性肿瘤疾病负担情况及各癌种的年龄标化发病率及死亡率的变化趋势2o报告显示，相较2016年，中国妇科恶性肿瘤的新发数和死亡数呈整体上升趋势：2022年宫颈癌预估新发病例数为150700例，死亡病例数为55700例；卵巢癌预估新发病例数为61100例，死亡病例数为32600例；子宫体癌(子宫内膜癌)预估新发病例数为77700例，死亡病例数为13500例，2022年子宫内膜癌的死亡病例数少于2016年的17100例3o中国癌症发病率与世界平均水平相似；然而，死亡率与全球平均水平有显著差异。这种差异很大程度上与晚期恶性肿瘤的5年生存率较低相关1o对于妇科恶性肿瘤而言，随着免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitor,ICI)、多聚腺甘二磷酸核糖聚合酶抑制剂(POIyADP-ribosepolymeraseinhibitor,PARPi)等药物应用于临床，将会提高晚期妇科恶性肿瘤如宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌等患者的5年生存率。本文现针对2023年妇科恶性肿瘤治疗进展进行综述，以期更好地指导妇科恶性肿瘤个体化精准治疗。1、宫颈癌治疗进展1.1 标准治疗模式革新宫颈癌的传统治疗方式主要包括手术治疗和放化疗，化疗广泛应用于与手术、放疗配合的综合治疗和晚期复发性宫颈癌的治疗。在发展中国家，宫颈癌疾病负担重并且仍在增加，很大程度上是由于筛查不足以及人乳头状瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)疫苗接种率较低。尽管诊断和治疗方法取得了显著进展，但近年来宫颈癌患者的预后并没有明显改善。1.1.1 SHAPE研究早期宫颈癌患者以手术治疗为主，对于早期低危宫颈癌患者，在不影响疗效的前提下，缩小手术范围，减少手术创伤是目前研究的方向。2023年美国临床肿瘤学会(AmeriCanSocietyofClinicalOncology,ASCO)年会上公布了非劣效、前瞻性、随机对照11I期临床试验SHAPE(NCT01658930)的结果。这项研究的主要目的是在低危早期宫颈癌(low-riskearly-stagecervicalcancer,1.RESCC)中比较根治性子宫切除+盆腔淋巴结切除(radicalhysterectomyandpelvicnodedissection,RH)组患者与单纯子宫切除+盆腔淋巴结切除(simplehysterectomyandpelvicnodedissection,SH)组患者的盆腔复发率差异是否有统计学意义。研究共入组700例患者，在意向治疗人群(intentiontotreat,ITT)分析中，SH组和RH组的3年盆腔复发率为2.52%和2.17%o3年盆腔外无复发生存(relapse-freesurvival,RFS)率和总生存(OVeraIlsurvival,OS)率在SH组分别为98.1%和99.1%,RH组分别为99.7%和99.4%o由此可见，接受SH的1.RESCC女性患者3年盆腔复发率并非劣于接受RH的女性患者，同时并发症的发生率更低，患者的生活质量更高。局部晚期宫颈癌在2018版国际妇产科联合会(IntemationalFederationofGynecologyandObstetrics,FIGO)指南中被定义为IB3IVA期，标准治疗首选同步放化疗(concurrentChemoradiotherapy,CCRT),该治疗方案已延续30余年，患者5年生存率为40%70%o在实施过程中，系统治疗具体的使用方式、时机以及联合ICI是近些年的研究热点。1.1.2 ENGOT-CxI1/GOG-3047/KEYNOTE-A18研究ENGOT-CxI1/GOG-3047/KEYNOTE-A18研究是一随机、双盲、In期临床试验(NCT04221945),旨在评估程序性死亡受体1(programmeddeath-1,PD-I)抑制剂帕博利珠单抗联合放疗(externalbeamradiationtherapy,EBRT)加同步化疗即同步放化疗(ConCUrrentchemoradiotherapy,CCRT)并随后进行近距离放射治疗，对比安慰剂加同步放化疗的效果，该研究纳入了新诊断的高风险局部晚期(FIGO分期2014年版IB211B期，淋巴结阳性或I11-IVA期)宫颈癌患者。该研究的主要终点为无进展生存期(PrOgreSSion-freesurvival,PFS)和OS,次要终点包括完全缓解率(completeresponse,CR)、客观缓解率(ObjeCtiVereSPonSerate,ORR)和不良事件(adverseevent,AE)发生情况。2023年欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO)会议上公布了KEYNOTE-A18研究的首次中期分析结果，共入组1060例患者，中位随访17.9个月，虽然两组均未达到中位PFS风险比(hazardratio,HR)=0.70,95%CI:0.550.89;P=0.002,但与安慰剂相比，帕博利珠单抗+CCRT在PFS上显示出具有统计学上显著性意义的改善，帕博利珠单抗组和安慰剂组24个月PFS率分别为67.8%和57.3%;亚组分析结果基本一致。另外虽然成熟度仅为42.9%,但帕博利珠单抗组显示出OS延长的趋势(HR=0.73,95%CI:0.49-1.07)。该试验结果提示免疫治疗联合CCRT有望成为局部晚期宫颈癌患者新的标准治疗。1.1.3 CA1.1.A研究2022年国际妇科癌症学会(InternationalGynecologicCancerSocietyJGCS)年会公布的CA1.1.A临床试验(NCTO3830866)6,研究设计与KEYNOTe-A18类似，同样也是一项随机、多中心、双盲、全球性、In期临床试验，最终770例局部晚期宫颈癌患者接受了标准CCRT联合1500mg固定剂量度伐利尤单抗作用于程序性死亡受体配体1(PrOgrammeddeath-ligand1,PD-1.l)的单抗或安慰剂治疗，受试者每4周治疗1次，持续24个周期或直到疾病进展。主要终点为PFS,次要终点包括OS、安全性和耐受性。但结果却不尽如人意：与单独的CCRT相比，度伐利尤单抗联合CCRT未能显著改善局部晚期宫颈癌患者的PFS(HR=O.84,95%CI:0.65-1.08,尸=0.174)o相似的研究设计，不同的ICI,结果完全不同，值得深思。当然随着KEYNOTe-A18试验结果的公布，目前美国食品药品管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)已受理帕博利珠单抗联合CCRT治疗新诊断的高风险局部晚期宫颈癌的申请，有望后续纳入临床推荐。1.1.4 GCIGINTER1.ACE研究GCIGINTER1.ACE研究旨在探索局部晚期宫颈癌患者中对比诱导化疗(inductionchemotherapy,IC)后接受CCRT与单纯CCRT的疗效（CRUKgrantnumber:C37815A12832）,主要入组FlGo分期（2008年版）为IBl期伴淋巴结阳性、IB2、11、InB和NA期的宫颈癌患者，随机分配至IC+CCRT组和单纯CCRT组，IC为6周的卡针1+紫杉醇周疗，主要研究终点为PFS和OS。研究共入组500例患者，中位随访64个月，IC+CCRT组和CCRT组5年PFS率分别为73%和64%(HR=O.65,95%CI:0.46-0.91,P=O.013),5年OS率分别为80%和72%(HR=0.61,95%CI:0.400.91,尸=0.040）o结果显示，IC+CCRT能显著地改善局部晚期宫颈癌患者的PFS和OS,虽然IC+CCRT组的血液系统毒性更大，但并不影响第二阶段CCRT的实施和完成。紫杉醇联合卡粕周疗的IC+CCRT有望成为局部晚期宫颈癌的新标准治疗方案。另外在复发模式的分析中发现，IC可显著降低远期复发率（12%0s2O%）,但在先前完成的OUTBAeK研究中，与单纯CCRT相比，CCRT后予以巩固化疗并未改善患者的OS或PFS,也未改变疾病复发模式。IC与巩固化疗出现截然不同的结果，值得进一步思考与探索。2023年局部晚期宫颈癌治疗进展见表IoSHwaEI65W0)gmk9hm>oudXralmEct5md11TPWu"JSEiSHym>9QU0Mpwaode4wct>c(RK)2l7wtthRH(DPRR30J5*withonce*!wflBkkyBMByad95UC1.232%)(1.RBCC)PhMBMkm(5H)3-¾wEFSmdOSww8la.ttd99ISwvbSK99ml»4%withRHENGOTcdlCOG-丽KEYNGMl*KOMh(NCTOU21M5)h-HkiOCodtedOemcalcacaRjo&cadpAWPeetecluamabo<frWbo-24tfPFSwai67S*Wyh3.Mb-WmdCCRT.eApcmro3三bPemtCObHmtb*CCtTw5?JSMd>OrMtbOpctbCCRtODMUfiPFS2rnhrdmmberoup(HR-0Tftt5%03WI94Q820)d3rohzmbtoCClTcbmdfrmbkI°05(KRO”,辉CI04N6.G八anftv)CA1.1.A(NCT03U0M6)1.echMhaMdCtmalcaccrRiftkaaad.ulb*DMvOambrtndaHofDWVAaUlraITdMXaCelMs.<bvb-CKV(SoC)arpctbosuftalh,UIkia:aqxovemeD!mgplfoSoc.fcOZ6PFS«y*<RTOiR-OU.W%cmdcMt>