Nature综述 肿瘤(TME)中的免疫细胞代谢.docx

肿瘤免疫代谢是当今研究的热点问题，近日NatReVCanCer上发表了重磅综述，详细阐述了癌细胞代谢和免疫代谢之间的相互作用。值得关注的是，癌细胞的代谢产物乳酸，在糖酵解、肿瘤微环境中发挥重要作用，业已成为肿瘤研究的热点方向。独家提供“乳酸化抗体、乳酸化修饰组学分析“等多种蛋白质修饰检测服务，助力科研工作者探索更多生命奥秘！细胞代谢是癌细胞和免疫细胞维持活力和功能的关键因素。免疫疗法包括免疫检查点的抑制与过继细胞疗法（CART）,在肿瘤免疫中得到广泛应用，成为治疗癌症的成熟手段。肿瘤为了维持其庞大的合成代谢需求，采用了与普通体细胞不同的代谢机制一一"Warburg效应，这种代谢方式可以导致肿瘤微环境呈酸性、低氧，和/或耗尽了免疫细胞所需的关键营养物质。在这种情况下，肿瘤代谢本身就可以抑制免疫检查点对肿瘤细胞的破坏。2020年7月6日，美国约翰霍普金斯大学医学院肿瘤系SidneyKimmel综合癌症研窕中心的JonathanD.Powell教授课题组在NatRevCancer上发表了题为rtMetabolismofimmunecellsincancer”的综述，试图阐明癌细胞代谢和免疫代谢之间的相互作用，有助于通过选择性调节免疫细胞功能而对癌细胞采取干预。由于免疫治疗已成为肿瘤治疗的支柱，因此深入了解浸润性免疫细胞与癌症之间的代谢依赖性变得越来越重要。本综述旨在讨论以下基本问题：1.哪些代谢程序对于参与癌症免疫应答的细胞亚群至关重要？2.这些代谢程序在TME中如何受到干扰？3.TME中代谢紊乱对当前免疫治疗的影响？4.如何利用代谢干预措施来增强抗肿瘤免疫反应？绪论研究表明，激活的免疫细胞可以利用多条代谢途径帮助癌细胞生长（图1）,同时二者也会在肿瘤微环境（TME）中竞争营养。但是，癌细胞与免疫细胞之间，以及不同免疫细胞之间的代谢存在根本差异，了解这些差异有助于肿瘤的有效治疗。高代谢活性的癌细胞会对TME产生深远的影响，导致营养物质消耗、缺氧、酸性和代谢产物的产生，浓度过高下可能具有毒性。研究表明，阻断免疫检查点可以抑制肿瘤细胞的糖酵解，恢复TME中的葡萄糖，并允许T细胞糖酵解和细胞因子的产生。而肿瘤细胞上的免疫检查点（包括PDl和B7-H3）发出的信号会导致TME中的葡萄糖消耗增加，这正是因为肿瘤酸化直接激活了免疫检查点的相关途径。例如，肿瘤固有代谢中的六胺生物合成途径（HBP）或谷氨酰胺代谢，就可以促进免疫反应并使肿瘤获得对免疫检查点封闭的敏感性。；*AdenoMneOycoIytHAcetyKloA9yc<*y«Ctfa<IAfqEineREDOXhomcos4VNucleotidesyntheb1.ipid%ynthehGlutdminr0yycNeCrO(Kcjrerce4lSerine-亦3one-carbonptHwyFentowphophatepathwayGlucoe6-pophteCeHuUrreul>tonHexoMminebiosynthesispathwayAmino>cdandpro<enMQhTS：Uct4t.H,ROSR-2-HGFrctow6pbophM-potpho9lycr41eCancercell1.relate.H'MitochondrionHDepletednutrien<ImmunOWP(X、5Qme<abol><e图1TME中的癌细胞代谢和异常1肿瘤免疫微环境癌细胞所特有的高代谢途径（图1）对TME中营养成分等影响较大，并可能对免疫反应产生关键影响。癌细胞的高代谢活性和TME中紊乱的脉管系统都可以导致营养物质的缺乏和低氧微环境，在癌细胞与浸润的免疫细胞之间建立代谢竞争。在TME细胞内活跃的代谢程序也可能导致某些代谢产物的毒性浓度增加。TME中己报道了腺昔，犬尿氨酸，鸟氨酸，活性氧（ROS）和钾的水平升高，以及酸中毒增加都会在抑制抗肿瘤免疫反应方面产生深远影响。TME的免疫环境由一系列不同的细胞类型构成（表1）。效应细胞执行细胞杀伤功能，无论在天然免疫还是适应性免疫反应中。在适应性免疫反应中的抗肿瘤细胞包括CD4+和CD8+Teff细胞，它们通过不同机制杀死癌细胞。CD8+Teff细胞通过诱导凋亡和细胞因子分泌直接杀死肿瘤细胞中。CD4+T细胞包含许多细胞亚群。其中一些细胞亚群（如ThI）也具有显着的抗肿瘤活性。这些抗肿瘤CD4+T细胞（CD4+conv）与免疫抑制性CD4+T细胞（Treg）不同。尽管CD4+conv细胞可能参与直接杀死肿瘤细胞，但它们主要通过细胞因子分泌和协助CD8+T细胞活化来促进抗肿瘤免疫。抗肿瘤CD4+convT细胞与CD8+Teff细胞具有相同重要的代谢特征。尽管就抗肿瘤免疫性而言，B细胞的研究较少，但B细胞也可能在TME中发挥效应作用。重要的是，作为适应性免疫系统的一部分，T细胞和B细胞会产生记忆细胞群，这些记忆细胞群在感染或肿瘤反应消退后会持续很长时间。CD8÷记忆T细胞（Tmem）是长期肿瘤控制的关键。先天细胞，例如自然杀伤（NK）细胞和炎性巨噬细胞，也具有关键的抗肿瘤效应功能。TME内还有免疫抑制细胞群，包括CD4+FoXP3+Treg细胞，髓样抑制细胞（MDSC）,抗炎巨噬细胞和一些B细胞亚群。抗原呈递细胞，例如肿瘤内树突状细胞（DC）,在维持TME内的适应性免疫反应起重要作用。表】肿瘤微环境中的细胞组成2抗肿痛反应的代谢Ol抗肿瘤效应T细胞的葡萄糖代谢CD4+conv和CD8+Teff细胞形成了抗肿瘤免疫反应的关键细胞群。初始T细胞在识别抗原呈递和共刺激因子的信号后，可以进行增殖以及代谢。尽管许多早期研究说明有氧糖酵解的上调是T细胞活化的标志，但现研究表明三陵酸（TCA）循环代谢和OXPHoS上调也是CD4+conv和CD8+T细胞活化的关键。尽管TCA循环代谢在激活后24h内被上调，但有氧糖酵解上调更为迅速，发生在激活后6h内。MYC和缺氧诱导因子I（HlF-I）的转录活性均受T细胞活化而上调，并促进代谢重编程。值得注意的是，尽管HlF-I调节缺氧反应的代谢，但在缺氧条件下，其活性也会因响应T细胞活化而被诱导。MYC和HIF-I的转录活性导致编码促进糖酵解的酶（例如丙酮酸激酶（PKMl）,己糖激酶2（HK2）和G1.UTl）相关基因的表达上调。糖酵解途径中来自近端代谢产物的途径也是T细胞活化和功能的组成部分（图1）。磷酸戊糖途径（PPP）代谢6-磷酸葡萄糖生成NADPH和5-核糖。在CD4+T细胞激活后，进入PPP的葡萄糖显着增加。PPP是NADPH的主要细胞来源，也是新激活的CD8+T细胞中脂肪酸和质膜合成所必需。NADPH对于REDOX稳态在增殖哺乳动物细胞中也至关重要。激活的T细胞中的ROS水平需要进行精细调节。尽管失调的ROS水平可能具有毒性，但ROS在Teff细胞活化中起着重要作用，已被证明可促进CD4+和CD8+T细胞中NFAT依赖性的I1.-2表达。另一条起源于早期糖酵解反应的途径是HBP,是糖基化底物的主要细胞来源，它可介导多种蛋白质，包括稳定性，运输以及功能作用。HBP依赖于葡萄糖和谷氨酰胺的代谢，并且对它们发生反应。由HBP产生的主要底物UDP-GlcNAc对于效应CD4+和CD8+T细胞的扩增和功能至关重要。最后，丝氨酸-甘氨酸一一碳途径使细胞能够生成用于叶酸循环的丝氨酸，甘氨酸，NADPH和一碳单位。Teff细胞的增殖和功能在体外和体内都取决于丝氨酸的充分代谢（图1）。未代谢为乳酸或通过糖酵解途径代谢的葡萄糖碳对TeiT细胞中的TCA循环有重要作用6（图1）。在高度增殖的细胞中，TCA循环的中间体被迅速消耗，以作为广泛的生物分子合成的基础，这一过程称为Cataplerosiso例如，柠檬酸盐可以输出到细胞质中以再生成乙酰辅酶A,用于脂质和胆固醇的合成，这两者对于在增生的Teff细胞中产生细胞膜至关重要。像癌细胞一样，Teff细胞具有高度增殖能力，并上调特定的糖酵解程序，包括有氧糖酵解、PPP、HBP和TCA循环，以实现大量的细胞分裂和效应功能。02TME中的T细胞和葡萄糖受限TME中的葡萄糖受限会明显影响T细胞反应。例如，低葡萄糖条件（HPmM）抑制了T细胞中糖酵解中间体磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）的生成，从而破坏了体外钙依赖性NFAT信号传导。与对照相比，降低生长培养基中的葡萄糖浓度可以抑制细胞外酸化率，增加耗氧率，减弱mTOR信号传导并抑制两者的效应功能。降低的mTOR复合物1（mTORCl）信号干扰Teff细胞分化，并且在CD4+T细胞的情况下有利于免疫抑制性Treg细胞的发展。有趣的是，在CD8+T细胞中，雷帕霉素对mTOR的阻滞促进了Tmem细胞的分化，这可能在维持抗肿瘤反应中发挥重要作用。与对照培养基相比，葡萄糖的下降抑制了Teff细胞中关键效应分子干扰素-Y（INFY）,I1.-17和颗粒酶B的产生。原发性卵巢癌细胞条件下培养基中的葡萄糖限制导致microRNA介导的组蛋白甲基化酶EZH2的抑制，导致NOTCH信号减少，细胞因子产生受到抑制以及Teff细胞活力降低。在共培养实验增加小鼠肉瘤细胞的糖酵解能力,可以导致CD8+T细胞效应功能受到抑制。同样，与野生型肿瘤相比，在小鼠模型中，植入过表达Hk2的黑色素瘤细胞抑制了CD4+T细胞的抗肿瘤效应功能和体内反应。此外，黑色素瘤和非小细胞肺癌患者肿瘤样品中糖酵解相关基因的表达与T细胞浸润呈负相关。我们也可以通过直接操纵T细胞代谢来实现新陈代谢平衡。例如，与对照相比，在黑色素瘤中肿瘤特异性CD4+T细胞中糖酵解酶PEP峻激酶的过表达可以改善抗肿瘤反应。线粒体呼吸也是Teff细胞代谢的关键。最近的研究报道，癌症患者的T细胞（与健康对照相比）和荷瘤小鼠的肿瘤浸润性CD8+T细胞（与非浸润性CD8+T细胞相比）显示线粒体质量降低以及线粒体功能障碍。与健康对照相比，慢性淋巴细胞性白血病患者外周CD8+T细胞的线粒体受损。此外，这些患者对CART细胞疗法的反应程度与注入的CART细胞的线粒体损伤程度呈负相关。与健康供体的CD8+T细胞相比，肾细胞癌患者的肿瘤浸润性CD8+T细胞显示线粒体动力学和功能失调，包括线粒体ROS水平升高和超极化。这些T细胞的正常体外活化可以通过线粒体ROS清除剂或丙酮酸补充进行挽救。线粒体的生物发生和功能在功能失调的肿瘤浸润性CD8+T细胞的亚群（特别是耗竭性T细胞）中极为紊乱。总体而言，这些研究表明癌症本身可以导致Teff细胞代谢紊乱，包括线粒体动力学，并且癌细胞的糖酵解活性程度与浸润性T细胞的抗肿瘤效应功能之间存在相互关系。03氨基酸与抗肿瘤T细胞反应像癌细胞一样，高度增殖的免疫细胞（例如活化的T细胞）也依赖于氨基酸代谢来支持蛋白质和核甘酸的合成。因此，氨基酸转运蛋白，包括S1.C7A5（也称为1.AT1）,S1.C38A1（也称为SNAT1）,S1.C38A2（也称为SNAT2）和S1.CIA5（也称为ASCT2）在T细胞激活后被高度上调。必需氨基酸必须是外源获得。例如，亮氨酸是效应CD8+和CD4+convT细胞中mTORCl信号传导，效应功能和分化所必需。活化的T细胞还可以快速代谢精氨酸，外源性精氨酸的补充可以改善T细胞的适应性并增加中央Tmem细胞的生成。丝氨酸，色氨酸和半胱氨酸也是T细胞反应的重要营养成分，因此是抗肿瘤免疫反应的重要介质。色氨酸是必需氨基酸，在TME中是决定T细胞反应强度和有效性的重要因素。与正常培养基相比，在不含色氨酸的培养基中，人类T细胞的增殖和活化受到了强烈抑制。癌细胞，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）,MDSC,抑制性DC和癌症相关成纤维细胞可通过吧噪胺2,3.二加氧酶（IDo）的酶促活性耗尽色氨酸