自然流产诊治中国专家共识（2020年版）.docx

自然流产诊治中国专家共识(2020年版)自然流产(spontaneousabortion,SA)是妇产科最常见的妊娠并发症之一.育龄期女性发生1次SA的风险为10%左右短发性i7i(recurrentspontaneousabortion,RSA)的发生率为1%5%e,RSA的复发风险随着流产次数的增加而上升.曾有3次以上连续自然流产史的患者再次妊娠后胚胎丢失率为40%80%'".如果不及时干预，不仅会给患者及其家庭带来严重的经济负担，而且还将对患者的身心健康造成极大的影响RSA的规范性诊治已成为生殖健康领域亟待解决的重要问题o由于RSA病因复杂且异质性强，加之患者缺乏特异性临床表现，缺乏有循证医学证据的诊疗措施，多数从业人员未接受过生殖免疫领域的基础理论和临床技能的专业培训，导致过度诊断、过度治疗、超适应证用药等现象普遍存在.为进一步规范SA尤其是RSA的诊治，本刊组织了多学科包括妇产科学、生殖免疫学、生殖医学、风湿免疫病学以及循证医学专家，根据2008年、2016年中国发布的RSA诊治共识、2011年英国皇家妇产科医师协会(RoyalCollegeofObstericiansandGynae-cology,RCOG)、2012年美国生殖医学学会(heAmericanSocietyforRcpnxliic1.iveMedicine,ASRM)、2017年欧洲人类生殖与胚胎学学会(EuropeanSocietyofHumanReproduc-tionandEmbryology,ESHRE)发布的RSA诊治最新指南,结合目前我国RSA的防治现状以及国内外最新研究证据和进展，讨论并制定本共识，旨在为临床医师在SA和RSA的诊疗实践中做出合理决策提供参考.本专家共识中推荐的部分观点仍为初步认识，尚需更有力的循证医学证据予以验证.1 SA的定义SA通常是指一定妊娠孕周前的妊娠过程失败，主要包括生化妊娠、空孕囊、胚胎发育逐渐停止、胚胎或胎儿死亡以及胚胎及其附属物排出等表现.目前，我国仍将妊娠不基金项目：国家自然科学基金面上项目(8I67I48If8I87II79)通讯作者：赵爱民.上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科,上海2(XH26,电子(雒：zanukh0526足28周、胎儿体重不足100Og而妊娠终止者定义为SA,RCOG和ESHRE定义SA为妊娠24周前的妊娠丢失'”.生化妊娠是否纳入SA管理尚未达成共识在RCOG指南中SA包括了生化妊娠，而ASRM指南中SA则排除了生化蹴.专家观点和建议：建议在我国仍将妊娠不足28周、胎儿体重不足100og而妊娠终止者定义为SA,生化妊娠也是妊娠失败的一种表现形式，属于妊娠丢失的范畴，应纳入SA进行管理.2 RSA的定义目前，国际上不同国家和地区关于RSA的定义不同.差异主要表现在自然流产的次数、孕周、是否连续发生流产、生化妊娠是否属于流产等方面2011年RCOG定义RSA为与同一配偶连续发生3次或3次以上，妊娠24周前的胎儿丢失，包括生化妊娠，并强调了流产的连续性s；2012年ASRM定义为RSA为2次及2次以上的临床妊娠丢失，明确排除生化妊娠，未强调流产的连续性及流产的孕周E2017年ESHRE指南中RSA定义是连续发生2次及以上妊娠24周前的胎儿丢失，强调了流产的连续性.既往我国RSA定义为与同一配偶发生3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失.但近年来大多数专家认为，由于生育年龄的延迟、计划生育政策的改变，高龄孕妇越来越多，应将连续发生2次或2次以上的SA定义为RSA,因为其再发风险高,且有研究发现自然流产2次和3次者的病因构成比榴以S1.专家观点和建议：鉴于我国的国情和临床实践，建议将连续发生SA2次及2次以上，在妊娠28周之前的胎儿丢失定义为RSA,包括连续发生的生化妊娠强调流产的连续性和重视流产的再发风险。3病因筛查经过多年的深入研究，对SA尤其是RSA病因学的认识取得了重要进展。在已知的病因当中，母体免疫学因素(包括自身免疫和同种免疫)、易栓因素(包括遗传性和获得性易栓症)、女性生殖道解剖结构异常以及内分泌异常成为最重要的4种病因、而亲代的染色体异常所占SA病因的构成比仅占少部分。ToRCH等感染因素可能与偶发SA有关，而和RSA并无关联，胚胎染色体异常仍然是导致SA的常见原因，研究显示流产物染色体异常发生率超过50%男性因素与SA的关联尚存在争议3.1 病史及家族史2011年RCOG指南及2012年ASRM指南均未具体提及Ir2017年ESHRE指南指出应详细询问患者的病史及家族史(专家建议),推荐根据患者年龄和流产次数来评估预后(强推荐，3级证据)2016年中国专家共识提出，应详细询问夫妇双方的病史和家族史E。专家观点和建议：对初次就诊的RSA患者应仔细采集病史及家族史，有助于初步评估患者可能的流产原因和预后，以便更有针对性地进行病因学筛有。专家建议采集病史的内容主要包括夫妇双方的年龄、患者的月经史、婚育史、家族史、手术史、有无内科合并症、有无传颗史以及其他既往史、生活习惯(吸烟、饮酒等)、不良环境暴露、BMI等。婚育史主要包括妊娠次数及每次妊娠结局，包括生化妊娠、异位妊娠、葡萄胎、人工流产、自然流产、胎儿生长受限、羊水过少、胎J骐形、引产、早产、足月产等，如为复发性流产，则应记录每次流产孕周、有无诱因及特殊伴随症状、胎儿有无畸形及是否进行过流产物染色体核型分析、每次流产的治疗经过和用药情况.家族史主要包括家族成员有无不良妊娠史、自身免疫病、血栓史及近亲婚配史等.3.2 病因筛查根据流行学调查显示，仅有1次流产史的患者，其再次妊娠发生流产的风险较低，妊娠成功率较高，而随着流产次数的增加，再次妊娠流产的发生风险将显著增加，尤其是在发生3次及以上的流产后，其流产的再发风险可达到80%以上.对于RSA患者应关注其再发风险，并评估其预后。专家观点和建议：对于仅有I次流产史的患者，除有明确家族史或临床表现，不推荐进行全面病因筛查，而对于RSA患者则建议进行全面而系统的病因筛查.3.2.1 免疫学因素3.2.1.1 自身免疫因素根据目前的研究进展，自身免疫异常与RSA的关联密切。常见的与SA等不良妊娠有关的自身免疫性疾病主要包括抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome,APS)、系统性红斑3例§(systemiclupuserythema-IOSUSfS1.E)、未分化结缔组织病(undifferentiatedconnectivetissuedisease,UCTD)、干燥综合征(SjOgnin'Ssyndrome,SS)、类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)和系统性硬化症(systemicsclerosis,SSc)等目前已公认APS是一种以循环中存在中高滴度的抗磷脂抗体(antiphospholipidantibody,aP1.),伴有静脉或动脉血栓形成和(或)早期RSAx胎儿生长受限(fetalgrowthrestriction,FGR)、死胎、子痫前期和胎盘功能不全等不良妊娠结局以及不孕等临床表现的综合征"1.目前，APS诊断标准中的aP1.s包括狼疮抗凝物(lupusanticoagulant,1.A)、抗心磷脂抗体(anticardiolipinantibody,aC1.)和抗2糖蛋白1(2-GPI)抗体.2019年美国风湿病学会(ACR)/风湿病卫生专业人员协会(ARHP)发布了一项来自中国的研究报道，该研究评估了血清学阴性的APS(SNAPS)患者中三晰准aP1.s的诊断价值，结果显示至少可检出一种非标准aP1.的SNAPS患者达到60.9%,在非标准aP1.s谱中，IgG型PS/PT和IgG型2-GPl结构域1在诊断APS中显示出更好的诊断和预测预后价值1.2011年RCOG、2012年ARSM、2016年中国专家共识、2017年ESHRE均推荐对RSA患者进行aP1.s的触如已经明确S1.E患者SA、死胎、死产等不良妊娠结局的发生率明显高于正常人群，S1.E孕妇和胎儿以及新生儿发生严重并发症的风险也明显高于正常人群。既往有流产或死产病史者、受孕时伴有活动性肾炎、高血压和aP1.s阳性者的不良妊娠结局风险将明显增加八近年来，越来越多研究表明，UCTD.RA以及SSC等自身免疫性疾病可明显增加SA等不良妊娠结局的风险.对于RSA患者，目前所有指南均推荐常规进行标准aP1.s的筛查，对于非标准aP1.s是否进行筛查尚未达成共识,-02'1.关于抗核抗体谱(ANA谱),2016年中国共识推荐对RSA患者进行ANA谱筛查，2017年ESRHE推荐以解释为目的时可考虑ANA谱检测tn,.2011年RCOG和2012年ASRM均未提及对RSA患者常规进行ANA筛查:'1.关于抗甲状腺自身抗体，ASRM不推荐对RSA患者进行甲状腺自身抗体的检查“，ESHRE仅推荐对甲状腺过氧化物酶(TPoAb)进行检查e。2016中国专家共识推荐TPOAb和抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)的检查I1.但是，抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体与RSA的关系，目前仍缺乏循证医学证据，不建议常规筛直专家观点和建议：对于RSA患者建议通过筛直有关免疫指标来排除RSA是否与自身免疫因素相关.专家建议常用的免疫指标包括：ANA谱，包括可提取核抗原抗体(extractablenuclearantigens,ENA)(如SSA、SSB,URNP,抗核小体抗体等)、抗双链DNA抗体(anli-dou-blestrandDNAantibody,anti-dsDNA)等、标准aP1.s(包括1.A、aC1.IgGZIgM亚型、抗2-GPi抗体IgGZIgM亚型)、类风湿因子(rheumatoidfactor,RF)、抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclicCitrullinatedpeptideantibody,anti-CCP)、抗中性粒细胞抗体(anti-neutrophilcellantibody,ANCA)、TPOAbxTGAbxESR、C3xC4、CH50、免疫球蛋白IgG.IgM.IgA等。考虑到实验误差建议筛查至少3次，每次间隔46周(aP1.s至少间隔12周，2次阳性才能诊断APS,aC1.需中高滴度阳性),ANA谱检测推荐采用间接免疫荧光方法，反复1：80阳性以上临床意义明确,22n,.不推荐进行抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体筛直。3.2.1.2 同种免疫因素有许多证据表明不明原因RSA（unexplainedRSA,URSA）的发病与母胎免疫耐受失衡有关，因此，URSA也可以称为同种免疫型RSA.研究发现，母胎免疫耐受失衡机制主要表现为母胎界面自然杀伤细胞（NK）、T砸、巨四胞、（MDSCs）等免疫活性细胞以及蜕膜基质细胞（DSCs）和滋养细胞等数量、功能以及他们之间的交互对话机制异常，但其确切发病机制尚不完全清楚”）目前，尚无国际公认的特异性诊断标准，对其诊断仍然使用排除法，即经过严格的全面筛直排除已知的所有病因后才能诊断同种免疫型RSA.2012年ASRM及2017年ESHRE指南均不推荐对RS妇女进行外周血淋巴细胞亚群及细胞因子谱检测.2017年ESHRE指南认为RSA患者中人类白细胞抗原（H1.A）多态性与妊娠结局关系不明确，不推荐对RSA患者进行H1.A多态性检测，抗组织相容性抗原（HY）抗体是针对男性特异性次要HY的抗体：'雄性全部有核细胞均有表达，不推荐对RSA女性进行抗HY抗体筛查*。专家观点和建议：关于同种免疫型RSA的诊断，目前仍采用排除法，即采取全面、系统的病因筛查方法排除已知的所有病因，还需符合下列条件：连续流产次数3次以上（含3次）、小于12周的妊娠丢失、流产物染色体正常、与同一配偶发