湿法制粒的干燥温度对叶酸片有关物质的影响研究.docx

摘要：目的：考察干燥温度对叶酸片有关物质的影响，为叶酸片湿法制粒干燥工艺参数的选择提供参考。方法：参照中国药典（2015年版）二部叶酸片“有关物质”检查项规定的方法进行有关物质的检测。结果：随干燥温度的增加，0个月的检测数据显示，有关物质蝶酸相对稳定，而最大单杂和总杂有明显增长；经过加速试验和长期稳定性试验，其统计数据显示，干燥温度越高，最大单杂和总杂的增长趋势越明显，而有关物质蝶酸增长不明显。结论：叶酸片湿法制粒工艺的干燥温度越高，最大单杂和总杂的增长越明显，因此在生产过程中只有选取合适的干燥温度，才能确保药品安全有效。关键词：叶酸片；湿法制粒；干燥温度；最大单杂；总杂0引言有关物质是指药品中除主成分以外的杂质，它既可能是原料药合成过程中带入的原料、中间体、试剂、副产物、聚合体、异构体、不同晶体和对映异构体，又可能是制剂在生产、贮藏、运输过程中产生的降解产物、聚合物或晶型转变的特殊杂质等。叶酸片为中国药典（2015年版）二部收录的品种。在中国药典（2010年版）中，叶酸片并没有“有关物质”这一检查项，在2012年10月1日实施的中国药典（2010年版）第一增补本中，叶酸片增加了“有关物质”检查项。叶酸作为维生素类药品，化学名为N-4-（2-氨基-4-氧代7,4-二氢-6-蝶陡）甲氨基苯甲酰基-1.-谷氨酸，用于预防胎儿先天性神经管畸形，是妊娠期、哺乳期妇女的预防用药。因此，控制好叶酸片的有关物质，不仅关系到药品质量本身，还关系到孕妇和婴幼儿的身体健康。本文以规格为0.4mg的叶酸片为例，考察叶酸片湿颗粒在不同干燥温度下，干燥过程对有关物质的影响。1 材料1.1 设备与仪器小试设备：200齿盘式粉碎机、CH-20型槽式混合机、YK-90型摇摆颗粒机、电热鼓风干燥箱、单冲式压片机。检测仪器：BSA2235电子天平（赛多利斯）、1.C-2010CHT高效液相色谱仪（岛津）、HE53快速水分测定仪（梅特勒）、1.abOnCe-25OSD药品稳定性试验箱。1.2 物料与试剂物料：叶酸、辅料A、辅料B、硬脂酸镁。试剂：磷酸二氢钾、四丁基氢氧化镂、甲醇、叶酸对照品。2 试验方案2.1 处方本次叶酸片试验量：10万片，叶酸片处方如表1所示。表1叶酸片处方叶酸0.04kg（折纯）辅料A2.40kg辅料B4.50kg黏合剂适Jft硬脂酸镁0.06kg总计7.00kg2.2 叶酸片有关物质标准规定根据中国药典(2015年版)二部对叶酸片有关物质检查项的规定，要求遮光进行检测，采用HP1.C法，在供试品溶液的色谱图中，蝶酸峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.6倍(0.6%),单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的3倍(1.0%),除蝶酸峰外，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的3倍(1.0%)o在供试品溶液的色谱图中，小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰忽略不计。2 .3试验过程按2.1小试处方量领取物料，按照工艺要求进行粉碎、制粒操作；将约7.5kg的湿颗粒均分成约5等份，每个温度点干燥约1.5kg(干燥温度依次设定5个温度点：60、70、80、90、100),每个温度点分成3等份，分别用电热鼓风干燥箱干燥至水分达6.0%7.5%,分别整粒加工干燥好的颗粒，再加入硬脂酸镁，总混，按理论片重进行压片，按正常生产包装进行封口，并做好标识(批号设定：温度-干燥次数)。3 .4试验数据汇总本次试验数据如表2所示。表2试险数据设定温度/C次序于保时何/mm顾彼水分/%混合时间mm乐.片舱艮/片包装60I706.8!0100OIOm1.高密度聚乙饰箪N）K包袋，并电献XrI2716.63706.7TOI496.9507.23477.0801366.72357.03357.390I327.12307.33307.41001287.02286.83286.9注，操作过程中未出现偏茂和异华情况.2.5考察条件制定稳定性考察计划，对每个温度点的叶酸片按照质量标准进行“性状”和“有关物质”项检测，先考察“有关物质”O个月时的数据，后对每个温度点的叶酸片进行加速和长期稳定性试验考察，考察期为6个月。根据中国药典（2015年版）四部9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则规定，加速稳定性试验应在温度（40±2）°C、相对湿度75%±5%条件下，长期稳定性试验应在温度（25±2）°C、相对湿度60%±5%条件下，置于按上述条件设定好的稳定性试验箱内进行试验考察。3 稳定性试验考察结果3.1 叶酸片性状在加速稳定性试验考察和长期稳定性试验考察过程中，发现叶酸片性状基本无变化，以下统计中不再体现。3.2 加速稳定性试验考察数据加速稳定性试验考察数据汇总如表3所示。»3加速。定性试*号察效据汇1B批号。个;1Q0i707l4>加速1个月QOI7Ogt4)加速2个月QOI7WI2）加速3个月（20171012）脸6个月(20IS0I17)««5%小杂/%京/%，中杂/%&»/%螂酸%中朵，%总杂/%媒展%m杂/%ft%中农%总余/%r10.350.300.870.300.330.960360.481.400340.641.580320l691.6720.340.29OM0.310.340.900.340.451.270330.471.260.33I5912930.330.2S0«30.320.290.S30.M0.421.090.330431.250.33a531.4$平均0.340.290.860.310.320900350.451.25033OJIU60330601.4«加PI0320.300.990.300331.050360.47i.!90340.521270300.661.4720.340.290.980.300.251.020.3003650.330.41I!40.31aso13330320.321020300.251.09034036!220.33041U30.320.55144平均0.330301.000.300.281.050330.40M50.330.451.210.31Ol571.41!0340.360.75OJi0.461.13036041.730.340.751.84033OM11220.320.340.780300.441.01035067!.690340.731.790.33an1.9130.310.320.760.300.410.910350.601.600340.641.580330.701.79，均0.320.540760.300.441.020.350.641.670.340.711.740.33。力1.94<wrI0310.361.090.300.62I.SI0.36OM2.26OM0.86X350.32M1120.310.461.190.310.751.620.351.012370321.082660.321.1119930.310.431.160.300.711.580360X82.480341.012.570321.0«2.78平均0.310.421.150300.691.570360.912370330.98X530.32IM186100CI0.290441.170.301.08Z490351433.600331.483780321.564.0620.300451230321262.86039133.850541.734450.32IM4.1830.310.471.290.311.142.630.374.010341.674080311.694.33平均0.300.451230.311.162.66037IS63.820341.634100321.69419在加速稳定性试验考察中，最大单杂和总杂的加速稳定性试验数据分别如图1、图2所示。图1加速稳定性试酸效据（最大单杂）图2加速稳定性试验敬据（总杂）3.3 长期稳定性试验考察数据长期稳定性试验考察数据汇总如表4所示。表4长期施定性试胎考察数据汇总，批号。个月(20170714)长期3个月(20171012)长期6个月(20180117)蚓酸里杂(%总杂(%)好酸里杂(*)总杂仆)蚓酸(%)单亲总杂仆)6010.350.300.870.330.571.370.340.731.6520.340.290.880.330.581.640.340.691.7830.330.280.830.330.531.450.340.691.68平均0.340.290.860.330.551.490.340.701.707010.320.300.990.320.491.210.320.561.3820.340.290.980.340.491.080.320.641.3530.320.321.020.330.471.180.310.531.29平均0.330.301.000.330.481.160.320.581.348010.340.360.750.320.731.780.310.841.9320.320.340.780.320.721.740.310.841.8530.310.320.760.310.63