2023年外泌体行业研究报告.docx

2023年外泌体行业研究报告目录1 .外泌体概述1.1 递送系统的演变1.2外泌体结构与形成1 .3天然外泌体1.4工程化外泌体1.5外泌体的功能应用2.外泌体的商业应用2.1天然外泌体疗法2.2工程化外泌体递送2. 3外泌体偶联药物2 .4医疗美容与护肤品3 .5体外诊断/早期筛查4 .外泌体的工业制备与质控5 .外泌体产业链分析6 .产业驱动因素与挑战7 .外泌体产业市场分析8 .国内外代表性公司一、外泌体行业概述随着治疗方式从“小分子”扩展到包括“核酸”、“多肽”、“蛋白质”、“抗体”“核酸”、“活细胞”，活性物质的递送和吸收能力成为了新的挑战。w9<omMw<RMtffld04f9BtKMiOtV<krMknPKtbvprovrgMrro<WyCcrroftR9RufWrlHBVPfttMQWOw*WFWWACQM9T0tWC¾AMOOrOldM*OXW9WWMXtOQeiMCfV图2.治疗方式的演变现代药物递送技术始于1952年，诞生了SPanSUIe（缓释胶囊）技术，到20世纪80年代，口服和透皮制剂为小分子药物提供了长达24小时的治疗持续时间，并主导了药物递送领域和市场；1989年，基于1.upronDepot（P1.GA聚合物）的批准为长效注射剂和植入剂打开了大门，并出现递送各种小分子、多肽、蛋白质的系统的百花争艳;1990年第一个Adagen（PEG化蛋白）的问世标志着聚乙二醇化药物的新纪元，在过去的30年里已开发约20种聚乙二醇化蛋白药物，该技术从1995年的DoxiKPEG化脂质体）批准开始在纳米制剂中应用，在2018年批准了siRNA药物如Onpattro（PEG化1.NP）>2021年批准了InRNA药物如COIniranty（PEG化1.NP）；2000年,美国政府推出了“国家纳米技术倡议”（NNI）,被称为“纳米医学”，Mylotarg（ADC）.DoxiKPEG化脂质体）、AbraXane（白蛋白-紫杉醇复合物）成为纳米医学的典型代表；药物-聚合物复合物和偶联物中的ADC至今备受关注,2009年第一个抗体-药物偶联物MylOtar晨ADC)获批；2018年OnPattro(1.NP)的获批打开了1.NP递送系统的广泛应用，众多创业公司进入该领域，但还需要进一步的发展，如“内体逃逸”以实现胞质溶胶等；2017年首个眼科AAV基因递送药物1.UXtUrna(AAV)上市，AAV等病毒递送系统进入了爆发期;2021年,exoI1.-12(Exosome,外泌体)率先进入人体临床试验，标志着外泌体递送系统进入了产业化的征途,虽然该产品由于某些原因暂停，但后起之秀EXoFIo叫EXoSOme,外泌体)外泌体药物已处于临床In期，外泌体作为活性物质的递送系统将开启纳米医学和细胞与基因治疗的新篇章。20202030r>rtBOrwp卜I超图3.递送系统的演变外泌体递送系统不同于传统递送系统，包含天然外泌体和工程化外泌体:天然外泌体内部包裹了多种调节蛋白、microRNA和mRNA等天然活性物质，具有优异的治疗和美容效果，作为细胞治疗的“无细胞疗法”的重要手段。1)在医美护肤领域：ExoCoBio的干细胞外泌体已经于2018年上市销售，是世界首创将源于干细胞培养液的外泌体(ASC-EXOSOMEIM)成分冷冻干燥制成的产品，以具卓越的肌肤再生及抗炎效果为主要产品特征；国内“天津外泌体科技”的Y3系列美容产品已经获得欧洲的CE认证，可在欧盟进行大规模销售。2)2)在治疗药物领域：干细胞天然外泌体药物EXOFIoTM中发现了多种蛋白和核酸物质，可替代干细胞治疗，处于美国III期临床试验;CAR-T细胞来源的EVs表达高水平的穿孔素和颗粒酶B以及CAR,有效地杀伤实体肿瘤。表1外泌体药物EXoFIoIM中发现的调节蛋白NameDescriptionFunctionVEGFRVEGFReceptorAngiogenesisVEGFVascularEndothelialGrowthFactorAngiogenesis&ChemotaxisANG1Angiopoietin1AngiogenesisandSupportsVEGFTIMP-1CollagenaseInhibitorBlocksmatrixbreakdownTIMP-2CollagenaseInhibitorBlocksmatrixbreakdownI1.-1BInterleukin1BCellProliferation,Differentiation,ModulatesinflammationPDGF-AAPlateletDerivedGrowthFactorCellSurvival&MSCProliferation-MitogenicTGFb3TransformingGrowthFactorBeta3Immunology-ModulatesinflammationbFGFBasicAbroblastGrowthFactorMitogenicCellSurvivalandTissueRegenerationHGFHepatocyteGrowthFactorWoundHealing-TissueRegeneration&OrganSurvival工程化外泌体是通过“基因工程”或“化学工程”对外泌体进行工程化改造以实现活性物质的靶向递送，可广泛递送小分子、多肽、蛋白、抗体、核酸等活性物质，具有增强的载药效率、靶向性、抵抗机体清除率等特点。工程化外泌体领域目前没有产品获批，作为药物治疗处于临床II期阶段,2023年3月，工程化外泌体代表企业Codiak由于产品开发失利而宣告破产保护，该领域开发具有一定挑战性。外泌体(EXoSonIe)是几乎所有细胞均可释放的、直径约30-150nm的细胞外囊泡(Extracellularvesicle,EV),由细胞内多泡体(multivesicularbody,MVB)与细胞膜融合后，释放到细胞外基质中。EV可分为EXoSOlne(外泌体，30T50nm)、ECtoSOine(核外颗粒体，100-100onm)、Apoptoticbodies(凋亡小体，50-5000nm)三大类。Exosome由胞吐作用(exocytosis)释放，Ectosome由质膜向外出芽(OUtWardbudding)而分泌，Apoptoticbodies在凋亡后期由程序性死亡细胞释放(图4)。3.Apoptoticbodies(50-5000nm)图4.细胞外囊泡亚型示意图在经典分泌途径中，带有蛋白质货物如胞外蛋白的囊泡在高尔基体(GO1.Gl)中分拣和包装，将其货物运输到质膜(PM),通过与质膜融合，膜蛋白和分泌蛋白都被有效地运输到它们预定的目的地(图5)o各种类型的货物，如蛋白质、RNA等，也可以通过质膜向外出芽形成脱落的囊泡(核外颗粒体,Ectosome)方式运输到细胞外空间。货物通过细胞内吞作用(受体介导和自由摄取)摄取，形成初级内体(EE)o在初级内体(EE)中，货物要么被回收到质膜(PM),要么被封闭在多泡体(MVBS)的腔内囊泡(I1.V,外泌体前体)中(图5)。外泌体(Exosome)的形成始于初级内体(EE)的膜向内出芽，随后形成多泡体(MVBs)o在胞吐途径中，多泡体(MVBs)与质膜(PM)融合，将其内容物(外泌体，Exosomes)释放到细胞外空间，外泌体货物运送到受体细胞可以通过直接与受体细胞膜融合(Membranefusion),胞饮作用/吞噬作用(Pino-Orphagocytosis),或配体-受体结合(ReCePtOrbinding)等各种机制发生；在降解途径中，多泡体(MVBs)被运送到溶酶体(1.S)进行酶辅助降解。这一途径对于抑制激活的生长因子受体的信号传导尤为重要(图5)。图5.不同类型EV形成通路ExtracellularPrOtein一胞外蛋白；ReCePtOr-受体；CargO-货物：蛋白、RNA等；Regularproteinexport/SeCretion-调控蛋白运输/分泌；IntraluminalVeSiCle(I1.VS)-腔内小囊泡;EXOSonIe-外泌体;ShedVeSiCle/Ectosome-核外颗粒体;PM-质膜；ER-内质网；EE-初级内体；1.E-次级内体；1.S-溶酶体；MVB-多泡体；GO1.Gl-高尔基体；NUC1.EUS-细胞核；Exocyticpathway-胞吐途径；DegradativePathWay-降解途径；(Jnt.J.Mo1.Sci.2016f17,170)CD9CD81ARF60弟锚定装臼;表尊潴臼聚居:CeramideTSGlOlFlotillinProtemsRNAMUCyUnkeHalERMmtONAHeMshoehmANAOsONANUCiMfPr11RNAssOfUDvynwYRMVraIONARNAMdPCwcflHAApoplotcEtflNAAmiROChSigMgS-IWiAMctaboiitesduc*stsRMkSnRNA4WrfNA抗原呈递MVB外滂体生珈起源外涕体的生梅标记物外ie体的蛔分在外泌体的生成过程中，有几种蛋白密切参与，包括RabGTPases>ESCRT蛋白，以及被用作外泌体标记的CD9、CD81、CD63、flotilin>TSGlOU神经酰胺和AliX等。不同来源的细胞生成外泌体的速率、大小、组分(货物)均有异质性。外泌体腔内组分主要由mRNA.miRNA.gDNA片段、以及无数不同的蛋白质组成，这些组分类型取决于细胞的起源(图6)。图6.外泌体的组分和鉴定外泌体作为细胞间物质交流和信号传递的途径，不同细胞间通过分泌携带有不同组分的外泌体实现通讯，这些分泌的外泌体被受体细胞吸收，通过释放内含物实现物质和信号的交流（图5）。1.3天然外泌体使用不同细胞来源产生的“天然外泌体”已经在医美领域实现商业化，同步也正在进行多项药物临床试验，最快已处于临床HI期试验，显示出不错的安全性和有效性。布局天然外泌体的代表企业包括ExoCoBio>天津外泌体科技、佰傲医学、DirectBiologies等,这些企业将是外泌体行业最先商业化的企业。1983年,Pan和JohnStOne在研究网织红细胞成熟到红细胞过程的研究里，在体外培养的绵羊红细胞培养液上清液中发现了一种从网织红细胞释放的囊泡，含有网织红细胞来源的脂质、蛋白质和酶，后来命名为“外泌体”。1996年，Raposo等发现B淋巴细胞分泌的外泌体携带MHC-II类分子、共刺激因子和黏附因子。2007年，1.otVan和Valadi发现细胞之间可以通过外泌体中的RNA来交换遗传物质。2013年，诺贝尔生理或医学奖授予从事细胞内囊泡（外泌体）运输调控机制研究的3位科学家一一JamesE.Rothman>RandyW.SchekmanThomasC.Sildhof,由此将外泌体研究推向了前所未有的新高潮。图7.细胞分泌外泌体图示几乎所有类型的细胞，都可以产生并释放外泌体。根据不同生物来源分类,外泌体分为动物细胞外泌体、植物外泌体、微生物外泌体。1.3.1动物细胞外泌体天然外泌体哺乳动物细胞外泌体由几乎所有类型的“健康细胞”和“