肝窦阻塞综合征的研究进展.docx

专家论坛Dol：10.1244WJeH240104肝窦阻塞综合征的研究进展张明南京大学医学院附属鼓楼医院消化内科，南京210008通信作者：张明，mg0923163.8m(ORCID:0009-0009-7742-3128)摘要：肝窦阻塞综合征(HSOS)也被称为肝小静脉闭塞病，是一类由各种原因导致的肝血裹阻塞和肝小静脉闭塞纤维化的肝脏血管性疾病。本文系统阐述了HSOS的认识过程和命名演变、病因和发病机制、临床表现、诊断与鉴别诊断、预防和治疗等方面的研究进展。HSoS可发生于接受骨髓造血干细胞移植清髓处理、放射/化学治疗和摄入含毗咯生物碱药物的人群，常见临床频为腹胀、肝区胀痛、腹水、黄疸、肝大等针对不同病因,HSOS的诊断标准也不相同，需要与其他药物性肝病、肝静脉流出道梗阻等疾病相鉴别.去纤昔和低分子肝素分别对造血干细胞和毗咯生物碱相关的HSOS具有治疗作用，奥沙利笆化疗导致的HSOS目前尚无有效治疗药物。关键词：肝窦阻塞综合征；造血干细胞移植；奥沙利钳ResearchadvancesinhepaticsinusoidalobstructionsyndromeZHANGMing.(DepartmentofGastroenterology,AffiliatedDrumTowerHospitalOfNanjingUniversityMedicalSchool,Nanjing210008,China)Correspondingauthor:ZHANGMing,mg0923(ORClD:0009-0009-7742-3128)Abstract:Hepaticsinusoidalobstructionsyndrome(HSOS),alsoknownashepaticveno-ocdusivedisease,ishepaticvasculardiseaseofhepaticsinusoidalobstructionandhepaticvenularocclusionandfibrosisduetovariouscauses.ThisarticlesystematicallyeiaboratesOntheresearchadvancesinHSOSfromtheaspectsofunderstandingandnaming,etiologyandpathogenesis,clinicalmanifestation,diagsisanddifferentialdiagnosis,prevention,andtreatment.HSOScanOeCUrinpatientsreceivingbonemarrowhematopoieticstemcelltransplantation(radiotherapy/chemotherapy,andmedicationntainingpyrrolidinealkaloids,andthecommonclinicalmanifestationsofHSOSincludeabdominaldistension,distendingpainintheliverarea,ascites,jaundice,andhepatomegaly.ThediagnosticcriteriaforHSOSvarywithetiology,anditneedstobedifferentiatedfromotherdiseasessuchasdrug-inducedliverdiseasesandhepaticvensoutflowtractobstruction.Defibrotideandtow-molecular-weightheparinhaveatherapeuticeffectOnHSOSassociatedwithhematopoieticstemcellsandpyrrolidinealkaloids,respectively,andtherearecurrentlynoeffectivedrugsforHSOScausedbyoxaliplatinchemotherapy.Keywords:HepaticSinusObstructionSyndrome;HematopoieticStemCellTransplantation;Oxaliplatin肝算目爨粉征(hepaticsinusoidalobstructionsyndrome,HSoS),又称肝小静脉闭塞病(hepaticvenularocclusivediseasefHVoD),是由各种原因导致的肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞水肿、坏死、脱落进而形成微血栓，引起肝内淤血、肝损伤和门静脉高压的一种肝脏血管性疾病L4LHSOS病因较多，但国内外明显不同。欧美地区报道的HSOS主要发生于骨髓造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)姐里后和化疗或免疫治疗后的患者。国内报道的HSOS主要发生于服用含毗咯生物碱(pyrrolidinealkaloid,PA)植物，特别是土三七(或称菊三七)的患者。不同病因导致的HSOS,临床表现存在较大差异常见的临床表现为腹胀、肝区胀痛、腹水、黄疸、肝大等12町。1 HSOS的认识过程及命名演变关于HSOS的病例记录最早见于1920年，为1例狗舌草中毒的南非患者随后在20世纪50年代，牙买加和印度报道多例类似患者，病因分析提示可能与食用狗舌草和灌木茶相关，病理研究发现患者存在肝内毛细血管阻塞，随着疾病的进展最终发展为肝淤血、肝纤维化，当时该病被称为"浆液性肝病".1954年，Bras等报道了5例因食用狗舌草而导致急性门静脉高压表现的类似病例，病理改变均为肝内小静脉阻塞，遂将该病命名为"HVOD",此后HVOD的命名被学界广泛接受。20世纪50年代，多有报道接受肺部肿瘤放疗和肝转移性肿瘤放疗的患者出现HVOD19891990年，多个研究团队发现接受造血干细胞移植的患者术后出现致命性黄疸、腹水、肝损伤等并发症，经病理研究证实为HVODo此后的动物实验和临床病理研究发现，在肝静脉闭塞性病变发生之前，即可出现肝血窦和中央静脉的内皮损伤，表现为静脉内皮下区域和Disse间隙附近静脉内皮剥落、红细胞和非细胞碎片积聚，肝细胞的凝固性坏死也出现在肝血管内皮损伤之后。于是，有学者在2002年提出以mHSOS"代替原hHVOD"这一名称，以便更好地解释和强调肝窦内皮损害为该病始发因素，该命名目前已获得广泛认可（K2004年，针对结肠癌肝转移手术标本的研究【6】发现，奥沙利笆化疗后的肝组织存在较为明显的肝血姿阻塞。此后，这一现象被证实在奥沙利笆化疗后的患者中广泛存在除前文所述发病因素，ABO错配血小板输注、淀粉样变性等疾病及婴幼儿免疫缺陷也可导致HSOS的姓；与HSCTItmg关的HSOS顺为HSCT-HSOS,与PA相关的HSoS被称为PA-HSOS,与奥漏蟠等化疗相关的HSOS目前尚未被专门命名.2 HSOS的病因和发病机制霞HSOS的病因不同，则发病机制也不同，具体机制也未完全阐明。总体而言，HSOS的发病机制可概括为：肝血妻和中央静脉内皮细胞的中毒性损伤，以及肝血窦和中央静脉内皮细胞的修复过程受阻L"，具体过程可能是损伤因素引起肝姿上皮细胞水肿，细胞间隙扩张，细胞间紧密连接丧失，通透性增加，红细胞和脱落的肝窦壁内皮细胞渗入Disse间隙，使肝窦扩张、破裂。同时，受损的内皮细胞释放血管性血友病因子和纤溶酶原激活物抑制剂-1,前者可促进血栓细胞聚集和凝块形成，而后者可抑制纤维蛋白裂解。这些高凝状态共同导致肝斐和小静脉形成微血栓，并导致窦后梗阻。同时，肝窦周围间隙和门静脉区炎症细胞浸润增加，进而加重肝脏充血和炎症损伤，导致肝窦周围间隙的肝星状细胞活化.活化后的肝星状细胞合成大量胶原纤维，导致斐状纤维化加重和小叶中央静脉血栓形成，反之又导致肝窦流出道阻塞和肝内窦性门静脉高压。如果未能及时干预，最终可能发展为肝纤维化和肝硬化。PA作为一大类毒性生物碱，是自然界存在最广泛的植物防御性毒素。目前已知自然界中含PA的植物超过6000种，广泛分布于世界各地。PA对肝、肺、肾等均有毒性，但不同分子结构的PA具有一定的器官特异性，此外还具有遗传毒性和致癌作用0既往有报道孕期女性服用含PA的中草药导致新生儿早产并患PA-HSOS的病例。中华人民共和国药典收录的多种中草药中均含有PA成分，如茵陈佩兰、野马追、一点红、返魂草、款冬花、紫草、番泻叶、飞扬草、地锦草、苦玄参、半楼普。药典未收录但民间使用的品种，如菊三七（五加科三七即参三七中不含PA）、白头婆、洋甘菊、牛至等也含有PA部分已上市的成方制剂中也含有PA,如乙肝宁颗粒、小儿腔雌、红片、小儿肺蹒粒、清月楸痰丸止咳宝片、勺顺如意有、肠炎宁片、万通炎康片等【.PA的毒性主要来自其在肝脏中形成的脱氢代谢产物一一脱氢叱咯，该物质是一种具有活性的烷基化试剂，具有很强的亲电性，与组织中亲核性的蛋白质、核酸或酶结合可导致肝烫内皮细胞谷胱甘肽耗竭，引起内皮细胞死亡。此外，基质金属蛋白酶、NO、凝血途径多种酶异常等也参PA-HSOS的发生、发展”叫在HSCT过程中往往同时应用多种可能损伤肝脏的药物，因此，很难确定具体哪一种药物导致了HSOS目前已见报道可导致HSOS的药物包括：6-端基瞟呛、6-硫鸟噂吟、放线菌素D、硫嘤噤吟、白消安、阿糖胞昔、环磷酰胺、达卡巴、卡莫司汀、达卡巴嗪、丝裂霉素、氨基甲酸乙酯、特比蔡芬、吉姆图珠单抗、美法仑、乌拉坦等.HSCt-HSOS的发病率为10%60%,对该病的认识及诊断标准不一致导致发病率数据的巨大差异。总体而言，最近20年HSCT-HSoS的发病率逐渐下降。儿童发病率是成人的2倍。20世纪80年代，HSCt-HSOS在同种异体移植中的发病率为21%24%,在自体移植中的发病率约为5%随着新型诱导化疗药物的出现以及用药剂量的降低，目前HSCt-HSOS发病率已显著降低，但并未消除【"。我国很少有关于HSCt-HSOS的报道,其原因可能并非实际发病率低，而是临床对该病的认识不足。HSCT-HSOS相关的危险因素包括：基础肝病病史、HSOS病史、腹部照射史、巨细胞病毒感染、吉姆图珠单抗治疗、2岁前婴儿第2次移植、家族淋巴组织细胞增多症、巨噬细胞激活综合征、骨硬化病、白质营养不良、高龄、代谢综合征、地中海贫血、T基因（GSTM1多态性、C282Y笥立基因、MTHFR677CC/1298CC单倍型）突变、月偎化、病蜀翎炎能鼻蹲阳3。奥沙利笆导致的HSOS相关门静脉高压，可出现在化疗结束后多年，也可在短期内出现。肝切除的手术标本或肝穿刺活检标本显示，这类患者的HSOS发病率高达79%,不接受奥沙利柏化疗，而接受其他类型化疗药物的同种类型肿瘤患者，HSOS的发病率仅为23%a这类患者出现食管静脉曲张的比例仅为5.7%,而血小板降低、脾增大的比例远远高于静脉曲张，表明虽然肝血麦阻塞普遍存在，但引起严重有临床意义门静脉高压的比例并不高S?,""）.钳类化疗药导致的HSOS通常呈现特异的“蓝肝"，可能与肝脏胶原纤维沉积有关，也可能与肝脏淤血有关【&7,16奥沙利钳相关HSOS的危险因素包括：GGT升高、高龄、女性、肝储备功能;熊队化疗周期数、化疗结束与消化系统手术间时间间隔过短。AST/PLT比周旨数、PLTx透明质酸水平以及脾容积大小对预测粕类化疗药诱导的HSOS是否发生及严重程度具有一定价值。编码跨膜药物转运体的ATP7B基因的多态性与奥沙利钳化疗诱导患者HSOS的易感性有关。3 HSOS的临床表现PA-HSOS和HSCt-HSOS患者的临床表现相差不大，主要包括黄疸、肝大或者肝区胀痛、腹水、体质量增加、纳差等。二者均为在暴露HSCT或PA后的一定时间内（多数为30