早期胰腺癌分子诊断专家共识（2023年版）.docx

指南与规范DOI:10.12449/JCH240306早期胰腺癌分子诊断专家共识（2023年版）中国医师协会临床精准医疗专业委员会，中国抗癌协会肿瘤胰腺病学专业委员会阖割情：肖1J,gxiao（ORGD:0000-0002-3195-1285）潮筵，gjcpumch（ORCID:0000-0002-6759-5147）中，guo_xiao_zhong（ORQD:0（02-6397-0501）摘要：胰腺癌是一种较为常见的消化系统肿瘤，早期诊断困难，恶性程度极高。以肿瘤生物标志物为核心的分子辅助诊断技术，结合现有临床金标准，对于实现早期精准检测、及时治疗干预及降低病死率具有重要的临床意义.研究证实，微小RNA(miRNA)在胰腺肿瘤不同病理时期出现的种类和表达量变化呈现高度特异性，可用于胰腺肿瘤发生、发展的全程监测。单个miRNA的诊断潜力有限，miRNA组合或可有效提升对早期胰腺癌变的诊断性能。本共识基于近年相关研究进展，填补胰腺癌临床诊疗指南中关于分子诊断技术的空白，并提供专家指导意见.关键词：胰蹴中瘤；癌症早期检测；生物标记，肿瘤；微RNAs;专家共识基金项目：国家自然科学基金(81770846,816426)；HirShberg胰腺癌晒基金(AH201901083)；康德生物癌症研究基金(KD2021030l)Expertconsensusonthemoleculardiagnosisofearly-stagepancreaticcancer(2023edition)ProfessionalCommitteeonClinicalPrecisionMedicine,ChineseMedicalDoctorAssociation;TheSocietyofPanaeasCancer,ChineseAnti-CancerAssociationCorrespondingauthors:XIAOguishan,gxiao(ORCID:0000-0002-3195-1285);GUOJunchao,gjcpumch(ORCID:0000-0002-6759-5147);GUOXiaozhong,guo_xiao_zhong(ORCID:0000-0002-6397-0501)Abstract:PanCreatiCcancerisarelativelymmtumoroftedigestivesystem,withdifficultiesinearly-Stagediagnosisandanextremelyhighdegreefmalignancy.Molecuterdiagnostictechnologybasedontumorbiomarkers,combinedwiththeexistinggoldstandardindinkalpractice,isofgreatdinicalsignificancetoachieveearlyaccurateidentification,timelytreatmentandinten/ention,andreductiinmortality.PreviousstudieshaveshownthatmiRNAsshowhighSpedfidtyinte<nsoftypesandexpressionlevelsindifferentpathologicalstagesofpancreaticcancerandcanthusbeusedinmonitoringtedevelopmentandprogressionofPanereatiCcancer.SnceasinglemiRNAhasalimiteddiagnosticpotentialrthecombinationofdifferentmiRNAsmayeffectivelyimprovethediagnosticefficiencyofearly-stagepancreasCarcinogenesiSuBasedonrelatedresearchadvancesinrecentyears,thisconsensusdocumentaimstofillthegapinmoleculardiagnostictechnologyintheguidelinesforthedinicaldiagnosisandtreatmentOfpancreaticCanCerandprovidee×ptguidanceandrecommendationSuKeywords:PancreaticNeoplasms;EarlyDetectionofCancer;Biomarkers,Tumor;MicroRNAs;ExpertConsensusResearchfunding:NaturalNationalScienceFoundationofChina(81770846,81642006);U.S.HirshbergFndationforPancreaticCancerResearch(AH201901083);KanteSeedsGrantFoundationforCancerResearch(KD2021030001)中国国家癌症中心2022年发布的癌症数据（1）显示：2016年我国胰腺癌发病人数约10万,死亡人数约&8万，是第6大高病死率恶性肿瘤。随着我国人口不断增长、社会老龄化加重以及生活方式的改变，胰腺癌的发病率预计在未来几年仍持续升高，发病群体也将呈现年轻化趋势。据预测，胰腺癌的病死率到2030年将排名第2位，仅次于肺癌。在中国，胰腺癌呈现"三高（发病率高、病死率高、复发转移率高）三低（早期诊断率低、手术切除率低、5年生得低）”的特点目前，胰蝮早期诊断率不足5%,约60%的患者首诊时已发生转移。早期胰腺癌（本共识所述"胰腺癌"均指"胰腺导管腺癌"）是指肿瘤直径2cm,病灶局限于胰腺内,无胰腺外浸润和淋巴结转移者现有关于胰腺癌的临床诊断方法包括影像学检杳、以糖类抗原(CA)19-9为代表的血清标志物检查、组织病理学检查等，但受灵敏度和准确度较低等因素影响，上述方法在早期胰腺癌的诊断方面未能获得理想的效果分子诊断技术在前沿研究的探索发展中被证实可以检测出胰腺癌癌前病变，有助于胰腺癌早期预防和治疗。然而，我国现行胰腺癌临床诊疗指南中尚缺少关于分子诊断的内容。为此，中国医师协会临床精准医疗专业委员会和中国抗癌协会肿瘤胰腺病学专委会专家制定本共识，以填补这一空白。本共识意见遵照GRADE分级系统进行证据质量和推荐强度分级(表1)。共识同解度分为5级：(1)完全同意；(2)部分同意；(3)视情况而定；(4)部分反对；(5)完全反对表螃!X1(1)+(2)超S70%艮哒螃识觊,1基因组学胰腺癌发生发展过程中伴随着大量的基因突变，其中主要的高频突变基因包括Kirsten鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)、17fe<E(TP53),M三蛋白趣性激酶2A(CDKN2A)基因和母体抗生物皮肤生长因子同源蛋白4(SMAD4)基因(表2)。90%以Jz胰腺上皮内瘤变(胰腺导管腺癌癌前病变)患者存在KRAS突变【2】，且随着胰腺导管上皮内瘤变级别的发展，TP53、CDKN2A和SMAD4等肿瘤抑制基因的突变失活频率逐渐增加，提示KRAS突变是胰腺癌发生的起始事件,而后续的基因突变是肿瘤发生和进展的加速事件(3共识意见L胰腺癌的高频基因突变除了在胰腺癌中高表达，在其他消化逢懈(如结直肠癌)中也可见高表达。因此，将高频基因突变作为早期胰腺癌诊断标志物的特异鳏低(通频：中踱：中，共因K平：皿)2转录组学转录组学在胰腺癌研究中最常见的应用是比较肿瘤与正常胰腺组织之间的基因表达差异，以寻找在肿瘤中发生表达变化的转录本，从而用于胰腺癌的早期诊断。研究表明，在胰腺癌早期发育阶段，微小RNA(mioRNA,miRNA)与胰腺癌的发生和发展密切相关。miRNA是一类长度约为2024nt的具有调控功能的非编码RNA,主要参与基因转录后水平的调控。miRNA几乎参与肿瘤发生发展的全过程，例如调节肿瘤的增殖、自主生长信号、凋亡、转移、能量代谢及免疫逃逸等ZL由于miRNA在血液中以核酸-蛋白复合物形式存在或包被于外泌体当中，令其可耐受反复冻融和极端的PH环境，不易被降解，具有良好的稳定性因此，miRNA是比较理想的液体活检肿瘤生物标志物。相较于蛋白质标志物，miRNA的表达异常在机体内出现得更早，且含量更高多项研究表明，多个miRNA联合检测较单个miRNA检测更有优势。肖桂山教授团队【外选取2467例回溯性临床样本，通过高密度基因芯片方法糊3OR(内触In-11A)及类别分级定义证据质量分级推荐强度分级高中低 极低强 中弱非常有把握观察值接近直实值对观察值有中等把握：观察值有可能接近真实值，但也有可能差别很大对观察值的把握有限：观察值可能与直实值有很大差别对观察值几乎没有把握：观察值与真实值可能有极大差别有1项或多项高质量的随机对照研究回答该临床问题针对该问题，有设计良好的临床研究但样本量小于500专家委员会的报告或观点，以及权威专家的临床经验，提示本领域需进行高质量的临床研究表2胰腺癌高频突变基因Table 2 High frequency mutant genes of pancreatic cancer基因功能突变频率KRASTP53CDKN2Apl6INK4DPC4SMAD4BRCAlBRCA2PALB2原癌基因，调控细胞生长分化抑癌基因，细胞凋亡及分化抑癌基因，调节细胞周期抑癌基因，参与细胞凋亡抑癌基因，参与双链DNA的断裂修复 抑癌基因,参与双链DNA的断裂修复 抑癌基因，参与双链DNA的断裂修复>95% 50%75% 95%98%50% 15% 17% 5%表1 GRADE分级系统Table 1 Grading of recommendations assessment, development and evaluation注：BRCA ,乳腺癌易感基因；PALB2 , BRCA2定位协作基因.中晚期胰腺癌(>HA)组织，筛选出143种差异表达的miRNA,经过优化筛选确定了27种差异高表达miRNA分子，经过3次临床回溯性和1次横断面匐末试验验证，确定4种差异高表达的miRNA作为早期胰腺癌联合诊断指标。进一步开展多中心临床试验以验证4个靶点（hsa-miR-30c-5p、hsa-miR-24-3pxhsa-miR-23a-3p和hsa-miR-132-3p）联合检测的临床诊断效能，共纳入1306例受试者，其中胰腺癌阳t生患者741例（I期133例、11期244例、In期102例、IV期86例，另有176例患者的胰腺癌样本未分期）,4个miRNA组合检测阳性符合率为97.17%,阴性符合率为95.40%（表3）.上述研究成果鸿化为临床使用的早期胰外獭瞄燧（ChierR2300077479、CN1U575374B）,样本为受检者外周血，诊断性能与操作便捷性良好。表3胰腺癌阳性患者4个miRNA联合检测结果Table3Resultsofcombineddetectionof4miRNAsinpancreaticcancer-positivepatients；病理学诊断4个miRNA联口椽!J-（而南电（例）等十（例）阳性（例）72026746阴性（例）21539560合