原发性胆汁性胆管炎合并脂质代谢异常的研究进展.docx

综述DOI：10.12449JCH240125原发性胆汁性胆管炎合并脂质代谢异常的研究进展袁诗雨，杨焕焕，唐映梅昆明医科大学第二附属医院消化内科，昆明650101通信作者：唐映梅,tangyingmei_med(g)(ORCID:00-0002-0731-4198)摘要：原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种以肝内中小胆管进行性、非化脓性炎症为特征的自身免疫性肝病。近期研究发现PBC患者中脂质代谢异常较为常见，76%的PBC患者常合并血脂异常，其作用及危害备受关注.脂质代谢紊乱在PBC发展中起重要作用，本文主要从脂质代谢紊乱在PBC中的表现及作用、诊断及治疗方面的研究进展展开综述，以期为PBC治疗提供新的思路.关键词：原发性胆汁性胆管炎；脂代谢障碍；炎症基金项目：云南省医学领军人才项目(L-2019013)；云南万人项目(YNWR-M丫-2018-028)；昆明医科大学第二附属医院临床研酒目(2020ynlc010)ResearchadvancesinprimarybiliarycholangitiswithdyslipidemiaYUANShiyu,YANGHuanhuan,TANGYingmei.(DepartmentofGastroenterology,TheSecondAffiliatedHospitalOfKunmingMedicalUniversity,Kunming650101,China)Correspondingauthor:TANGYingmei,tangyingmei_med(ORCID:0000-0002-0731-4198)Abstract:Primarybiliarycholangitis(PBC)isanautoimmuneliverdiseasecharacterizedbyprogressiveandn-purulentinflammationofsmall-andmedium-sizedbileductsintheliver.RentstudieshaveshownthatabnormallipidmetabolismisrelativelycommoninpatientswithPBC,and76%ofPBCpatientshavedyslipidemia.Theeffectsandharmsofdyslipidemiahaveattractedmuchattention.LipidmetabolismdisordersplayanimportantroteintheprogressionofPBC.Thisarticlemainlyreviewstheresearchadvancesinthemanifestation,role,diagnosis,andtreatmentoflipidmetaboSsmdisordersinPBC,soastoprovidenewideasforthetreatmentofPBC.Keywords:PrimaryBiliaryCholangitis;LipidMetabolismDisorders;InflammationResearchfunding:MedicineLeadingTalentsofYunnanProvince(L-2019013);YunnanWanrenProject(YNWR-MY-2018-028);ClinicalResearchProjectoftheSecondAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity(2020ynlc010)原发性胆汁性胆管炎(primarybiliarycholangitis,PBC)是一种慢性进行性胆汁淤积性自身免疫性肝病。其特点是肝内胆管破坏伴门静脉炎症和瘢痕形成l,o目前研究显示，国内PBC发病率呈现上升趋势.近年来研究发现脂质代谢异常是PBC的重要并发症之一，PBC患者胆汁分泌和肠肝胆盐循环进行性紊乱，导致胆汁酸在体循环积聚，且血液中胆汁酸积聚在PBC中伴随血脂异常。PBC患者伴发高胆固醇血症可能是身体的代偿反应，发挥洗涤作用中和进入体循环的胆汁酸m.有关脂质代谢在PBC中作用的研究较少，目前研究表明，脂质代谢紊乱参与PBC进展，并对其预后有重要作用本文回顾了近年来脂质代谢紊乱在PBC中的研究进展,以期为PBC治疗提供依据。1PBC合并脂质代谢异常的特征PBC合并脂质代谢异常较为常见，约76%的PBC患者合并血脂异常0PBC脂质代谢异常与肝内胆管上皮细胞亚细胞结构损伤和胆汁分泌及肝-肠循环中断导致的胆汁酸代谢改变有关进行性肝内胆汁淤积导致十二指肠中胆汁酸释放不足；同时肝细胞和血浆中胆汁酸蓄积增加，最终引起PBC患者血脂异常因此，胆汁酸代谢障碍被视为PBC脂质代谢异常的原因之一。PBC合并脂质代谢异常主要有以下4个特征。1.2 1.1胆固醇异常PBC患者血脂异常主要表现为胆固醇异常，疾病早期极低密度0旨蛋白（VLDL）、低密度0旨蛋白（LDL）及高密囱旨蛋白（HDL）水平均升高；中期逐渐演变为以LDL及脂蛋白X（LP-X）升高为主，HDL水平下降；随着疾病发展，晚期PBC患者血脂水平逐渐降低。PBc患者血胆固醇升高原因可能为：（1）小胆管损伤及梗阻导致胆汁淤积，胆固醇清除解I。（2）血清LP-X水平升高，致胆固醇合成负反馈调节障碍。在PBC并发高脂血症患者中，LDL显著升高是血脂谱最主要的变化【5,但因LP-X影响，需区分患者是否为真性LDL升高。此外，肝脏甘油三酯脂肪酶水平降低导致PBC患者HDL水平升高，且HDL水平与心血管疾病风险密切相关。1.3 1.P-X升高血清LP-X升高是PBC脂质代谢异常特异性表现。LP-X被视为一种异常的LDL,见于胆汁淤积患者。LP-X含有胆汁酸、白蛋白、高比例的非酯化（游离）胆固醇和磷脂，石胆酸是LP-X中胆汁酸的主要成分。不同于正常血脂蛋白双层磷脂结构，LP-X泡状结构由单T脂层构成LP-X载0旨蛋白（Apo）含量较少，且不包含ApoB,而APOB是导致心血管疾病的主要脂蛋白。因缺乏ApoB,LP-X与LDL不能被低密度脂蛋白受体（LDLR）识别清除，也不能诱导胆固醇合成的负反馈调节I。此外LP-X与LDL密度相似，常规方法无法区分，因此LP-X的水平升高常被误认为是LDL-胆固醇（LDL-C）增加，临床上需要进一步对LP-X进行检测.1.4 APOA-I异常APOA-I是HDL的主要成分，决定血HDL水平，介导胆固醇外流早期PBC患者ApoA-I水平升高，晚期因肝功能受损严重,蛋白合成减少而下降，继而HDL水平下降川。1.5 甘油三酯（TG）异常TG是一种中性质，也是心血管风险的危险因素之一。部分PBC患者TG水平略高于正常，远低于非酒精性脂肪性肝炎l81TG的变化可能与脂蛋白脂肪酶活性降低有关1IL2 PBC患者具有较低心血管疾病及肝脂肪变风险在其他代谢异常疾病中，血脂异常时肝脂肪变性的程度增加，且变性程度与心血管事件风险相关。近年有研究网发现PBC患者动脉粥样硬化及肝脏脂肪变性程度较其他肝脏疾病为最低，甚至低于健康人群，可能与PBC患者内脏脂肪含量低有关然而进展中的PBC及高胆固醇血症（胆固醇水平达到中度及以上）患者仍存在心血管疾病风险0因此，临床监测肝脂肪变性的程度对于评估PBC患者发生心血管事件的风险十分重要。2.1 PBC患者心血管疾病风险较低（1）与肝脏对HDL摄取排泄和巨噬细胞逆向转运胆固醇水平升高有关HDL传统上被认为是“好胆固醇"，高水平血HDL与动脉粥样硬化性心血管疾病（atheroscleroticcardiovasculardisease,ASCVD）的低J邓佥密切相关,同时HDL还参与了胆固醇的逆向运输胆固醇从外周流向肝脏继而随粪便排出体外1加。HDL主要通过蛋白质脂蛋白AI发挥作用，促进胆固醇从脂肪细胞流出，并抑制胆固醇在血管壁的沉积，从而减轻动脉粥样硬化。因此，血浆HDL水平升高解吁PBc患者降（呦脉粥样硬化的发生率.（2）与血中LP-X升高有关。LP-X的结构中没有APOB,而APOB是导致动脉粥样硬化的主要脂蛋白。此外，LP-X可通过削弱LDL对内皮细胞的氧化作用从而保护内皮完整性，进而降低心血管疾病风险。2.2 PBC患者肝脂肪变性风险极低近年一项研究18】表明在97例PBC患者中，有约10%的患者出现较明显肝脂肪变性。PBC合并肝脂肪变性概率与慢性乙型肝炎（46%）、慢性丙型肝炎（82%）和非酒精性脂肪肝（96%）相匕俄低C%归因如下：（1）PBC患者具有较高水平成纤维细胞生长因子19表达，成纤维细胞生长因子19可提高游离脂肪酸氧化水平并减少肝脏胰岛素相关脂肪酸的合成，降低TG水平和肝脂肪堆积。（2）PBC患者肠道菌群失调及胆汁酸循环障碍常致脂肪泻，减少脂肪吸收11口,肝脂肪沉积减少。此外，总胆红素水平高于4.5mg/dL的PBe患者易出现严重脂肪泻，表明大部分PBC患者有脂肪吸收障碍。（3）PBc患者Apo水平升高可抑制糖异生，阻止肝脂肪堆积，且Apo具有抗炎作用，可增强胰岛素敏感性同时减少胰岛素抵抗，从而减少肝脂肪变也（4）有阪表明LP-X升高可以减弱游离胆固醇毒性作用LP-X结构中缺少APoB,从而可以绕过肝脏清除体循环中多余的胆汁酸和胆固醇113L3 PBC黄色瘤与脂质代谢异常相关皮肤黄色瘤是一种常见的皮肤病变，由真皮局部的脂质沉积引起，通常存在脂质代谢的潜在障碍。皮肤黄色瘤的形态提示一种特殊的脂质紊乱。例如结节状、腱状和平面黄色瘤的存在可能与原发性II型和In型高脂血症有关较少见的黄色瘤发生在继发性血脂异常的情况下，如PBC的胆汁淤积76%的PBC患者出现血脂异常，部分原因是LP-X的异常积累，其在血液中携带大量胆固醇，因此患者可能表现出与口型或In型高脂血症相I以的黄色瘤模式门4】。部分PBC患者出现黄色瘤，多数在上、下眼睑皮肤，手掌皱褶和乳房下.同时也可以在关节、肌腱以及频繁暴露于长时间压力的部位，如肘关节、膝关节和臀部等，皮肤黄色瘤的发生发展与血清总胆固醇水平的升高有关长期高胆固醇会致皮肤出现黄色瘤表现o当胆固醇水平恢复正常，或在疾病的晚期，由于肝细胞严重损伤和胆固醇合成进一步受损，黄色瘤可能消失，但低脂饮食不能消除黄色瘤。4 PBC脂质代谢异常是促进炎症反应的因素之一近年来，对于代谢与炎症关系的研究已成热点。近期有研究【I'J表明高脂血症患者血脂水平与炎症标志物水平呈正相关，PBC患者大部分为混合型高脂血症，胆固醇、LDL、HDL、VLDL等均升高.有研究表明在代谢综合征中，代谢紊乱引起的长期促炎状态和内在的免疫机制是促进代谢综合征发生心血管疾病的主要因素。在此从以下几个方面来阐述脂质代谢紊乱对炎症的影响。4.1胆固醇积聚对炎症有促进作用血胆固醇失调会引发过度活跃的全身炎症反应，胆固醇的处理障碍在促进全身炎症和心血管疾病中发挥了重要作用，在银屑病等慢性炎症性疾病中，胆固醇积聚导致炎症进一步发展、心血管疾病风险呈上升趋势17181.虽然PBC中脂质代谢异常未有增加患心血管或其他代谢性疾病风险的明显证据，但脂质代谢异常对慢性炎症起到推动作用。（1）核因子红细胞2相关因子1是内质网中的一种受体并作为胆固醇传感器维持细胞的内稳态肝脏中，胞内胆固醇负荷过高导致核因子红细胞2相关因子1上调，进而引起ATP结合盒转运蛋白Al的表达增强，遂将多余胆固醇通过HDL输送到细胞外而未能清除的胆固醇会在细胞内积聚，启动后续炎症反应”9】.在巨噬细胞中，ATP结合盒转运蛋白Al和ATP结合盒转运蛋白Gl表达增强可下调Toll样受体，减少NF-B的表达，炎症小体激活减少。若巨噬细胞缺乏ATP结合盒式蛋白会导致TNF-表达增强