2024非小细胞肺癌EGFR20号外显子插入突变检测临床实践中国专家共识（完整版）.docx

2024非小细胞肺癌EGFR20号外显子插入突变检测临床实践中国专家共识（完整版）摘要中国肺癌人群中约82%为非小细胞肺癌，表皮生长因子受体（EGFR）基因则是中国肺癌人群中最常见的驱动基因突变（51.7%54.4%1近年来靶向治疗特别是EGFR酪氨酸激酶抑制剂的快速发展及广泛应用显著提高了中国肺癌患者的生存时间及生存质量。EGFR基因20号外显子插入突变（EGFRe×20ins）在中国非小细胞肺癌患者中发生率约为0.3%2.9%,居EGFR基因突变第3位,目前已有多个针对性靶向药物研发。然而EGFRe×20ins的变异类型众多，具有高度分子异质性,检测难度较高，临床检测需进一步规范。明确EGFReX20ins检测临床意义、适用人群及不同检测方法优劣势，规范报告内容，对提高EGFRex20ins检测准确性具有重要意义。针对EGFReX20ins检测的实际问题，中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组和中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会结合国内外多中心研究及临床实践经验，组织专家讨论并制定了非小细胞肺癌EGFRe×20ins检测临床实践中国专家共识（2024版），以期指导临床EGFReX20ins检测实践。【关键词】肺肿瘤；表皮生长因子受体基因20号外显子插入；基因检测;专家共识非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancerrNSCLC)是最常见的肺癌类型，约占肺癌的82%oNSCLC靶向治疗的重大进展显著提高了客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)及生存质量,同时延长了患者的无进展生存时间(progression-freesurvivalzPFS精细化NSCLC驱动基因分子分型是精准靶向治疗的基石。表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptorzEGFR)基因突变是我国肺癌人群最常见的致癌驱动突变,约占51.7%54.4%,远高于高加索人群(10%16.6%EGFR20号外显子插入突变(exon20insertionmutation,ex20ins)发生率居EGFR基因突变第3位,仅次于19号外显子缺失突变:e×19del)和21号外显子L858R点突变(L858R携带EGFRe×20insNSCLC患者的临床特征与EGFR常见突变患者类似，多见于亚裔、不吸烟的女性肺腺癌患者。与EGFR常见突变的患者比较,EGFRe×20ins患者整体预后较差，类似于EGFR野生型。EGFRe×20ins患者从传统化疗、第T弋、第二代、第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)和免疫治疗中的获益有限。近期，如埃万妥单抗(AmivantamabzJNJ-6372)、莫博赛替尼(Mobocertinib,TAK-788)、舒沃替尼(Sunvozertinib,DZD9008)等多个针对EGFRe×20ins靶向治疗药物的研发对筛选EGFRex20ins阳性患者提出了更高的要求。美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetworkzNCCN)指南、欧洲肿瘤内科学会EGFR突变阳性NSCLC管理专家共识及中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会EGFR20外显子插入突变三叼细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识(2023版)均明确指出，检测EGFRe×20ins有诊断和治疗意义。EGFRe×20ins的变异类型众多，具有高度分子异质性，目前已报告检出200余种。但不同临床研究中报告的EGFReX20ins发生率差异较大。国外发表的系统综述提示,EGFRex20ins患者占所有NSCLC人群的0.1%4%,占EGFR突变患者的1%12%;中国NSCLC人群中EGFRe×20ins患者占比约为0.3%2.9%,占中国EGFR突变患者的2%5%这可能与不同研究中使用的检测方法不同及可能存在漏检的风险有关。NCCN指南建议在检测报告中应明确汇报EGFRe×20ins的具体变异类型,以更好地指导治疗方案的选择。在临床实践中,规范的肿瘤分子检测流程是确保NSCLC患者及时获得最佳治疗方法的重要前提。根据我国NSCLC患者的分子变异谱，主要靶向治疗相关驱动基因检测内容包括常见变异基因EGFRxKRAS、ALK以及少见变异基因RoS1、MET、HER-2、BRAFxRET等。EGFReX20ins检测一般包含于EGFR基因的常规检测中，但与常见的EGFR缺失突变和点突变不同的是，由于EGFRe×20ins较强的分子异质性，基于聚合酶链反应(polymerasechainreaction,PCR)的检测方法虽快速简便，但对其有一定的漏检风险；而较为昂贵的二代测序(nextgenerationsequencing,NGS)虽理论上可以检出所有EGFRex20ins亚型，但对变异的命名缺乏统一规范。为优化检测流程、规范检测报告、最大程度使患者获益，中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组和中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会共同制定本共识，阐明不同检测人群、检测标本及检测方法的优缺点,希望本共识能够为我国EGFRe×20ins临床检测提供切实指导。一、共识制定方法本共识专家组系统检索和分析相关文献，使用关键词非小细胞肺癌/Non-Smallcelllungcancer/NSCLCmxmEGFRexon20insertions/EGFRex20ins"、EGFRtyrosinekinaseinhibitors/EGFR-TKIs"、“Mobocertinib'AmiVantamab"、"SUnVOZertinib"等在PubMedx中国知网等公共数据库中进行文献检索。本共识意见推荐等级标准为强推荐和推荐。（1）强推荐：基于高或中级别证据，可信度高；（2）推荐：基于中或低级别证据，但具有一定局限性,专家组同意推荐。本共识于2023年5月在国际实践指南注册与透明化平台完成注册，注册网址：httpwww.guidelines-,注册号：PREPARE-2023CN328o二、EGFRex20ins检测的临床意义EGFR是一种跨膜酪氨酸激酶受体，在肿瘤细胞增殖、生长相关的信号转导中发挥重要作用。在肺癌中，EGFR具有活性的突变主要发生在1821号外显子上。目前已检测出594种EGFR突变类型。较常见的EGFR突变型为e×19del和L858R,共占EGFR突变的80%-90%,对第T弋至第三代EGFR-TKl治疗敏感；其他非经典EGFR突变型NSCLC对EGFR-TKI的反应通常较差。EGFR20号外显子负责转录E762K823位置的氨基酸，包括由E762M766氨基酸构成的C螺旋和由A767C775氨基酸构成的环，其中A767P772被称为近环区域，H773C775被称为远环区域。EGFRex20ins阳性率仅次于2种EGFR经典突变(ex19del和L858R),其检出通常与其他肿瘤驱动基因互斥。来自我国4个和美国3个基因检测数据库发布的数据共报告了227个EGFRe×20ins变异亚型，共同报告检出的亚型仅有8个(表1I我国4个数据库共报告了129个亚型,共同报告检出的仅有10个亚型。美国3个数据库共报告161个亚型,共同报告检出的亚型仅23个。7个数据库报告的常见变异亚型为A767_V769dup(21.85%34.9%)和S768_D770dup(15.50%21.11%),N771.H773dup在绝大部分数据库中为报告发生率居第3位的变异亚型(5.90%9.24%),我国1个数据库除外,报告发生率仅为0.2%。总体来看，EGFRe×20ins的变异具有明显分子异质性，亚型发生率分布呈现典型的长拖尾现象。EGFRe×20ins肿瘤在空间结构和与ATP结合的亲和力方面与EGFR野生型肿瘤相似。携带EGFRe×20ins的NSCLC患者接受吉非替尼、厄洛替尼等第T弋EGFR-TKIs和阿法替尼、达克替尼等第二代EGFR-TKIs的治疗结局类似EGFR野生型肿瘤，ORR(O20%)和PFS(1.43.0个月)均明显差于携带经典EGFR突变的患者(ORR:27.4%84%;PFS:8.515.2个月)总生存时间仅为经典EGFR突变型NSCLC患者的50%EGFRex20ins:4.819个月;经典EGFR突变：19.627.7个月大部分EGFRe×20ins(除A763.Y764insFQEA和A763_Y764insLQEA)阳性NSCLC患者对第T弋至第三代EGFR-TKI原发耐药。EGFRe×20ins不同于经典EGFR突变的空间结构是导致这类肿瘤对第一代至第三代EGFRTKl耐药的关键。EGFReX20ins中P-环和C-螺旋的构象改变或显著移位到药物结合口袋，导致了明显的空间位阻和药物结合口袋的整体尺寸减小,从而阻止针对经典突变的EGFR-TKI与之有效结合。EGFRe×20ins阳性NSCLC患者接受一线化疗方案的ORR为58%63%,中位PFS为5.76.9个月。新型EGFRex20ins靶向药物进入临床使用前，EGFRex20insNSCLC患者的治疗方法与驱动基因阴性突变患者一致，主要是含粕化疗±免疫治疗或贝伐珠单抗。针对EGFRe×20ins阳性NSCLC的新型靶向药物研发在近年来受到关注，包括已在临床试验中展示了不同疗效的新型EGFR-TKI(如莫博赛替尼、舒沃替尼、CLN-081X双特异性抗体(如埃万妥单抗)，以及热休克蛋白90抑制剂(如Luminespib)。针对莫博赛替尼的I/II期临床研究(NCT02716116)显示，既往接受过含粕化疗的EGFRe×20ins阳性NSCLC患者使用莫博赛替尼治疗，独立评审委员会评估ORR为28%,中位PFS为7.3个月。一项间接对照研究显示，经含粕化疗后的EGFRe×20ins阳性NSCLC人群接受莫博赛替尼治疗的疗效优于真实世界治疗方案疗效(包括EGFR-TKIx单药化疗、免疫治疗、双药化疗、及化疗联合免疫治疗)。针对舒沃替尼的I期临床研究(WU-KONG1/2,NCT03974022及CTR20192097)及II期临床研究(WU-KONG6,NCT05712902睡示,既往接受过含粕化疗的EGFRe×20ins阳性NSCLC患者使用舒沃替尼治疗的ORR为41.1%60.8%。在I期临床研究(WU-KONGI,NCT03974022)及11期临床研究(WUKONG-15,NCT05559645)中观察到，初治的EGFRe×20ins阳性NSCLC患者一线应用舒沃替尼，最佳ORR为77.8%o目前舒沃替尼对比含粕化疗一线治疗EGFRex20ins阳性NSCLC的HI期随机对照研究(WU-KONG28,NCT05668988)正在进行中。针对埃万妥单抗的多中心、开放标签、多队列临床实验(CHRYSALIS.NCT02609776)显示,既往接受过含钳化疗的EGFRe×20ins阳性NSCLC使用埃万妥单抗治疗,独立评审委员会评估的ORR为40%,中位缓解持续时间为11.1个月。此外，一些处于早期研发阶段的新型靶向药物(如EGFR-TKIBDTX-189xEGFR抗体JMT101测可能在未来提供更多治疗选择。鉴于EGFRex20ins在NSCLC发病和进展方面的重要作用，以及目前已有针对性的靶向药物应用于临床,国内外肺癌临床管理指南均推荐在进行常规EGFR突变检测时，应涵盖EGFReX20ins检测。共识意见1EGFRe×20ins是EGFR基因致病突变亚型之一,其空间结构和疗效反应都不同于经典突变（推荐级别：强推荐共识意见2EGFRe×20ins阳性患者从针对经典突变的EGFR-TKI治疗中获益有限，已有多个新型特异性靶向治疗药物显