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乳腺癌重要临床研究成果及最新进展2024摘要乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，严重威胁女性健康。随着乳腺癌分期分型诊治原则的确立和新型抗肿瘤药物的研发与应用，乳腺癌患者的生存情况和生活质量不断得到改善。中国乳腺癌患者基数大，具有独特的发病特征，需要不断探索更合适的治疗策略；临床研究的体量和水平也在不断提升。2023年，针对不同亚型乳腺癌均有重要的临床研究成果。在外科治疗方面，关于靶向腋窝淋巴结清扫的临床试验和对侧乳腺癌风险预测BRCA-CRiSk模型的建立为外科降阶梯治疗提供了更多的证据；在人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)阳性乳腺癌方面，毗咯替尼在晚期乳腺癌治疗中显示出明显疗效；在三阴性乳腺癌方面，精准分型治疗和免疫治疗持续改善患者的生存情况;在激素受体阳性乳腺癌方面，对低风险患者豁免化疗以及探索内分泌治疗耐药后的可选方案均有重要研究成果；在BRCA突变方面,BGB-290-201临床研究进一步确认了多腺昔二磷酸核糖聚合酶poly(ADP-ribose)polymerase,PARP抑制剂用于中国人群的治疗效果和安全性，对晚期HER2阴14携带BRCA胚系(germlineBRCA,gBRCA)1/2突变的乳腺癌患者，帕米帕利将会是一个理想的治疗选择。本文对2023年中国乳腺癌领域的重要临床研究进行回顾，总结关键结果，以期为未来的临床研究提供参考。关键词乳腺癌；临床研究；临床试验；研究进展乳腺癌是威胁女性健康的首位恶性肿瘤1,中国女性乳腺癌每年新发病例数约42万例，死亡病例12万例2,乳腺癌防治工作任重而道远。如何有效地治疗乳腺癌，延长患者的生存期，同时改善患者的生活质量，始终是乳腺癌临床研究的重要目标。在过去的一年里，中国乳腺癌诊治领域涌现出众多高质量的临床研究，取得卓越成果，对临床治疗格局产生了深远的影响。本文将从外科治疗、人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)阳性型乳腺癌、三阴性乳腺癌(triplenegativebreastcancer,TNBC)>激素受体(hormonereceptor,HR)阳性型乳腺癌和BRCA突变乳腺癌等5个方面，回顾2023年中国乳腺癌领域已发表的重要临床研究结果，探讨临床诊治发展的新方向，为后续研究提供参考。1乳腺癌淋巴结外科领域的重要临床研究进展乳腺癌区域淋巴结的处理是外科手术治疗的热点问题之一，如何准确地评估早期乳腺癌患者新辅助治疗后腋窝状态，探索豁免腋窝淋巴结清扫术(axillarylymphnodedissection,ALND)的可行性和肿瘤学安全性，是当前乳腺外科临床研究的一个重要方向靶向腋窝淋巴结清扫(targetedaxillarydissection,TAD)是指在新辅助治疗前，在超声引导下将标记夹放置于穿刺活组织病理学检查证实阳性的腋窝淋巴结，新辅助治疗后行前哨淋巴结活检，并同时切除标记的活检阳性淋巴结5o由复旦大学附属肿瘤医院开展的一项单中心前瞻性临床试验，探讨了新辅助化疗后非放射性TAD用于淋巴结阳性乳腺癌患者的临床可行性和肿瘤学安全性6o研究纳入了353例CTl-4N1-3M0期的乳腺癌患者，患者预先接受了阳性淋巴结标记。新辅助治疗后,在322例符合条件的患者中，85例直接行ALND,85例仅行TAD,152例行TAD+ALND。结果显示，TAD假阴性率为12.2%(95%CI:6.0%21.3%),其中基线CNl期患者假阴性率降至6.0%(95%CI:1.7%14.6%)o与单一示踪剂相比，双示踪剂对降低非放射性TAD的假阴性率效果有限。中位随访36.6个月，TAD组的3年无淋巴结复发率为100.0%,ALND组为98.7%oTAD组患者的无进展生存(progression-freesurvival,PFS)率同样显著优于ALND组患者(3年PFS率为98.8%vs89.9%,P=O.022)o该临床试验提示，非放射性TAD作为新辅助治疗后腋窝分期的微创方法，具有临床可行性和安全性，适用于活检证实初始CNl期患者，可以避免ALND导致的并发症，使患者切实获益。对侧预防性乳房切除术(Contralateralprophylacticmastectomy,CPM)也是近年来临床讨论的热点问题之一，但目前指南对于CPM的实施尚缺乏明确指导。BRCA基因胚系突变是对侧乳腺癌发生的主要危险因素之一,CPM可显著降低BRCA致病变异携带者对侧乳腺癌发生风险(>90%),尤其对于早期乳腺癌年轻患者7。但如何选择合适的患者进行CPM仍缺乏具体参考。针对这一问题，北京大学肿瘤医院解云涛教授团队建立并验证了全球首个BRCA致病突变携带者对侧乳腺癌风险预测模型BRCA-CRisk8o该研究使用491例BRCA致病突变携带者作为建模队列，根据多因素比例风险回归分析结果建立对侧乳腺癌风险预测列线图,另外205例作为独立验证队列。对建模队列中位随访7.0年后，发生对侧乳腺癌66例。根据多因素比例风险回归分析，最终筛选出4个因素与对侧乳腺癌风险显著相关并被纳入BRCA-CRisk预测模型的建立：首次发生乳腺癌年龄较小（连续变量，P=0.002）;乳腺癌和（或）卵巢癌一级家族史（风险比为1.89,95%CI:1.163.08,P=0.011）;BRCA基因3'区附近变异（风险比为2.01,95%CI:1.23-3.30,P=0.006）;内分泌治疗（风险比为054,95%CI:0.330.88,P=0.013）o对于BRCA致病突变携带者，该模型预测对侧乳腺癌5和10年累积风险真假阳性率曲线下面积分别为0775和0.702,验证队列为0.750和0.691oBRCA-CRiSk可以准确地预测BRCA致病突变携带者发生对侧乳腺癌10年绝对累积风险，可作为临床医师和患者作出是否需要行CPM决策的重要参考工具。2、HER2阳性乳腺癌重要临床研究进展HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌类型的20%,具有侵袭性强、预后差等特点，抗HER2靶向药物的应用可改善HER2阳性患者的生存，但仍有部分患者在治疗过程中发生耐药，需要新型药物来不断改善疗效。毗咯替尼是中国自主研发的一种小分子、不可逆性口服酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor,TKI）,可与HER1/HER2/HER4的细胞内激醐区腺昔三磷酸（adenosinetriphosphate,ATP）结合位点共价结合，阻断下游信号转导通路激活，从而抑制肿瘤生长9oPHILA研究10是一项双盲、多中心、随机对照的In期临床试验，旨在评估毗咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛(PyHT)方案一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的疗效和安全性。该研究共入组590例患者，中位随访时间15.5个月。结果显示，毗咯替尼治疗组对比安慰剂组中位PFS显著延长(24.3个月vs10.4个月，HR=0.41,95%CI:0.32-0.53,P<0.001)。在安全性方面,毗咯替尼治疗组的297例患者中,有267例(90%)报告了3级及以上的治疗相关不良事件，安慰剂组这一比例为76%(224/293),毗咯替尼组无治疗相关死亡病例，对照组有1例治疗相关死亡(vl%,糖尿病高渗性昏迷)。PHILA研究是首个将大分子单抗和小分子TKI联合用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的临床试验，为抗HER2一线治疗提供了新思路。在HER2阳性晚期乳腺癌后线治疗方面，毗咯替尼同样显示出良好的疗效。PICTURE研究11是一项单臂、多中心、11期临床研究，旨在探索在曲妥珠单抗原发性耐药的晚期HER2阳性乳腺癌患者中，哦咯替尼联合卡培他滨治疗方案的疗效和安全性。该研究共入组100例患者，中位随访20.1个月，总人群的中位PFS为11.8个月(95%CI:8.4-15.1),客观有效率为70.0%o中位缓解时间为13.8个月，疾病控制率(CHSeaSecontrolrate,DCR)为87.0%。安全性方面，最常见的,3级治疗紧急不良事件是腹泻(24.0%),没有发生与治疗相关的死亡。该研究结果提示J比咯替尼联合卡培他滨方案在晚期HER2阳性乳腺癌患者治疗中效果良好，有望成为曲妥珠单抗原发性耐药患者的另一治疗选择。另一项由中山大学肿瘤防治中心主导开展的单臂、多中心11期前瞻性临床研究，探索了毗咯替尼联合长春瑞滨治疗HER2阳性经治转移性乳腺癌的可行性12o该研究入组了39例接受过曲妥珠单抗或曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者,中位随访时间为16.3个月(95%CI:5.327.2)o中位PFS为6.4个月(95%CI:4.08.8)。总体缓解率(objectiveresponserate,ORR)为43.6%(95%CI:27.8%60.4%),DCR为84.6%(95%CI:69.5%94.1%),提示毗咯替尼联合长春瑞滨可作为晚期HER2阳性乳腺癌的二线替代方案。HR阳性/HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的10%,对于这一类型的转移性乳腺癌患者，抗HER2靶向治疗联合化疗是一线治疗方案。既往研究13表明,在HR阳性患者中，化疗相比内分泌治疗的毒性发生率更高，需要继续探索毒性更低的治疗方案以提高患者的生活质量。PLEHERM研究14是一项单臂、多中心U期临床研究，入组了53例HR阳性/HER2阳性转移性乳腺癌患者，入组患者接受毗咯替尼联合来曲嘎治疗。中位随访时间11.6个月，临床获益率(CIiniCalbenefitrate,CBR)为71.7%(95%CI:57.7%832%),ORR为64.2%(95%CI：49.8%76.9%)°中位PFS为13.5个月(95%CI:10.718.7)。安全性方面，最常见的>3级不良反应事件是腹泻(18.9%),1例患者因不良事件而停止治疗，无治疗相关死亡的发生。该试验结果提示，毗咯替尼联合来曲哇可能成为HR阳性/HER2阳性转移性乳腺癌患者一线治疗的“去化疗”方案，为这一类型患者提供新的治疗选择。另一项PLEASURABLE研究15于2023年美国临床肿瘤学会(AmeriCanSocietyofClinicalOncology,ASCO)年会上报告了初步结果。该研究探索了毗咯替尼、达尔西利联合内分泌治疗的免化疗纯口服治疗方案在三阳性转移性乳腺癌患者治疗中的有效性和安全性。结果显示,该方案的ORR为68.1%,DCR达Ie)0.0%,需要等待PFS等数据的揭示，为晚期三阳性患者“去化疗”进一步增加证据。3、TNBC重要临床研究进展TNBC占所有侵袭性乳腺癌的15%,具有复发风险高和患者预后差等特点。TNBC对后线标准化疗的应答率只有5%10%,且治疗选项有限，亟待探索新的治疗策略和方案16o2019年，复旦大学肿瘤医院邵志敏教授团队根据TNBC不同基因特征，将TNBC分为免疫调节型(immunomodulatorysubtype,IM)、腔面/雄激素受体型(IUrninalandrogenreceptorsubtype,LAR)>基底/免疫抑制型(basal-likeimmunosuppressed,BLIS)>间质型(mesenchymal-likesubtype,MES)共4个亚型，在国际上首次提出“复旦分型”标准17。FUTURE临床试验18是一项11期前瞻性伞形临床试验，共纳入141例转移后三线治疗失败TNBC患者，根据“复旦分型”及基因组特征，分入7个平行组给予不同的靶向药物方案进行治疗：毗咯替尼联合卡培他滨;雄激素受体抑制剂为主的治疗；程序性死亡受体-1(programmeddeath-1,PD-1)单抗联合白蛋白结合型紫杉醇；多腺甘二磷酸