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高强度聚焦超声消融治疗子宫腺肌病的研究进展2024摘要子宫腺肌病(adenomyosis,ADS)是育龄期妇女常见的良性疾病,主要症状为痛经、月经量增多、子宫增大和不孕等。近年来随着ADS确诊患者的年轻化及生育政策的调整，保留生育功能的治疗方法逐渐受到重视。高强度聚焦超声(high-intensityfocusedultrasound,HIFU)消融以其非侵入性、高准确性和可重复性等特点，较好地保留了子宫结构与功能的完整性，在保留生育功能的ADS治疗中展现出优势。HlFU消融治疗明显改善ADS患者的临床疗效以及妊娠结局，提高HIFU消融治疗ADS病灶的消融率更有益于上述结果。此外，HIFU消融相较其他微创治疗在保护生育力方面也具有一定优势。本文围绕HIFU消融治疗ADS保留生育功能的临床应用和研究总结作一综述。【关键词】子宫腺肌病；妊娠结局；高强度聚焦超声消融；生育功能子宫腺肌病(adenomyosis,ADS)是育龄期妇女常见的良性疾病，主要症状为痛经、月经量增多、子宫增大和不孕等，严重影响女性生殖健康和生活质量1JO除子宫切除外尚缺乏根治性治疗方法，对强烈要求保留子宫尤其是有生育要求的患者而言，可以选择高强度聚焦超声(high-intensityfocusedultrasound,HIFU)消融治疗。HIFU是一种非侵入性治疗技术，原理是在超声或磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)监控下，使用超声波从体外聚焦到病灶区域，定位后将温度瞬间升高到65OC以上,使靶区细胞在空化效应、机械效应及热效应等共同作用下发生蛋白质凝固性坏死，同时保护周围及声通道内组织不受损伤，以此达到适形消融病灶的作用。HIFU具有非侵入性及准确性的特点，保留了子宫的结构和功能，既可以改善患者的临床症状，也可以保留生育功能。目前针对HlFU消融治疗ADS保留生育功能的临床应用和研究总结较欠缺，本文针对此问题作一综述，以期促进HIFU更广泛的临床应用。一.HIFU消融治疗ADS的适应证及禁忌证目前HIFU已广泛地应用于多种良恶性肿瘤的治疗，其中包括子宫肌瘤、ADS等妇科疾病20消融的具体时间一般需要根据患者病灶的消融及能量吸收情况来定，对于体积较大的病灶往往需要多次干预或者联合治疗，但总体治疗时间最好控制在180min或患者能耐受的范围内3oHIFU消融治疗ADS的适应证：有明显临床症状的患者；绝经前妇女；病变处肌壁厚度3cm;机载影像学设备可清晰显示病灶并有足够声通道；患者要求HIFU消融治疗等。禁忌证：盆腔急性感染或慢性感染急性发作；月经期、妊娠期及哺乳期；不排除恶变或合并需行子宫切除的良恶性病变；下腹部瘢痕形成严重者；声通道有异物植入者；合并严重的重要脏器疾病,无法耐受治疗者；患者无法正常交流或无法耐受俯卧位等4o若患者有生育要求也可以考虑使用该方法进行治疗，但需要更严格地把握指征，做好术前评估并严格控制消融剂量及范围，避免影响患者治疗后的妊娠。HIFU消融治疗改善ADS患者的临床症状HIFU具有非侵入性、无放射性和可重复性等诸多特点，尤其对于有生育要求的女性，在维持子宫生理结构、保留子宫的完整性上更具优势，并保留了完成生育的可能性。并且HIFU在有效保留患者生育希望的同时，对于ADS临床症状的改善或缓解同样具有显著效果。一项单中心的临床研究探讨了HlFU消融治疗ADS的临床疗效,研究人员在5年内对1623例患者就治疗前后的痛经和月经量增多的严重程度完成多次随访并进行系统评分，结果表明HIFU消融治疗后，各随访时间点痛经和月经量增多程度的评分均显著降低；治疗后6个月和3年随访结果显示，与单独HIFU消融治疗以及HIFU联合左焕诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrel-releasingintrauterinesystem,LNG-IUS)和/或促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasinghormoneanalogue,GnRHa)治疗比较，HIFU联合LNG-IUS和/或GnRHa治疗可显著提高远期治疗效果(P<0.05);这些结果表明HIFU消融治疗ADS是一种有效的疗法采取适当的联合治疗有助于提高疗效5oShui狙6对350例多中心HIFU消融治疗的ADS患者的临床症状缓解率进行回顾性分析，完成2年随访者为224例，消融率为(72.7%±18%),痛经缓解及经量减少的2年临床有效率均接近80%,上述结果表明HFIU有显著的临床疗效。2年随访结束后，患者均未出现与HIFU治疗相关的严重并发症，体现了HIFU消融治疗ADS的安全性及有效性。关于HIFU消融ADS安全有效的研究是建立在病灶壁厚度3cm的基础±4z国内有学者针对病灶处肌壁平均厚度不足3cm的ADS患者也开展了相应的临床研究。该团队对30例肌壁平均厚度不足3cm的ADS患者采用了JC200型聚焦超声肿瘤治疗系统进行病灶消融,治疗前所有患者均有经期下腹胀痛、腰酸腰胀或者月经改变等ADS相关症状，在治疗后1个月、3个月、6个月分别随访到30例、26例、24例患者，结果显示治疗后患者相关症状明显缓解（总体症状改善率为36.00%42.15%ADS病灶明显缩小（病灶缩小率为3232%41.53%）,并且均未出现严重并发症7o该研究展现的症状缓解率相比ShUi等6的研究结果低，可能与病灶肌层厚度较薄导致的操作保守有关，但也正因如此保证了较高的安全性。此外，症状完全缓解的患者仍存在一定的复发率，可能需要接受二次消融治疗。文I欣等8对178例HIFU消融治疗有效的ADS患者进行分析，有49例（27.5%）复发，中位复发时间为治疗后12个月。其中15例患者复发后再次接受治疗,治疗时间为首次治疗后375个月，中位时间为治疗后21个月，12例再次治疗后有效。治疗无效的患者可能与消融范围局限有关，也可能与患者合并盆腔其他部位的子宫内膜异位症有关，需要进一步随访研究。总体来说，HIFU消融治疗ADS有一定的复发可能，但是可以有效改善痛经、月经量增多、子宫增大等临床症状，并且并发症少见，因此可以作为ADS患者保留生育功能有效且安全的治疗选择。三.HIFU消融治疗有效保留ADS患者的生育功能HIFU消融治疗在超声或MRI引导下进行，可以对病灶精准消融，从而保留周围的正常子宫肌层和子宫内膜，并且不会造成子宫壁瘢痕，保护了子宫的结构和功能，保留了患者的生育功能。妊娠结局是生育功能改善程度的直接评判指标。一项包含68例接受HIFU消融治疗的ADS患者的回顾性分析结果显示，HIFU消融治疗后的妊娠率高达79.4%,成功分娩率为30.9%,妊娠及分娩过程中均未发生子宫破裂9o在另一项包含93例ADS不孕患者的研究中,50例接受了HIFU消融治疗术后妊娠率为52%,分娩率为36%o在成功妊娠的患者中自然受孕的占比高达77%,通过辅助生殖技术受孕者占23%o在成功分娩的患者中1/3通过自然分娩，2/3经剖宫产分娩。值得一提的是，2例有自然流产史的患者在HIFU消融治疗后妊娠并成功分娩101以上结果表明，HIFU是ADS患者保留生育功能获得妊娠和活产的一种有前景的治疗方法。虽然HIFU消融治疗ADS后患者妊娠率明显提高，但仍有20%50%的患者妊娠失败9-10,对于这部分患者需要重点关注其失败原因。将HIFU消融治疗组按结局是否妊娠分为两组进行比较，单因素logistic回归分析结果显示年龄、子宫大小和位置、术前流产次数、消融率、超声能量等方面差异并无统计学意义，而ADS病灶位置和类型可以影响妊娠率;多因素logistic回归分析最终确定了局灶性ADS患者的妊娠率明显高于弥漫性ADS患者10o分析其原因可能与手术操作消融病灶的难易相关。弥漫性ADS的病理改变范围大,HIFU无法消融整个肌壁，病灶残存可能性大，复发率同时增高11,残存或者复发病灶仍然会对子宫内膜容受性等影响受孕着床的因素产生影响，从而导致妊娠率的降低。但是也有研究认为HIFU消融ADS与病灶位置无关,彼此存在矛盾，有待于进一步研究120此外,提高ADS患者妊娠率并不是我们的最终目的，我们还应该关注导致流产的因素。周春艳等9的研究中，54例经过HIFU消融治疗后妊娠的ADS患者中,20例自然流产，与21例足月分娩患者相比，两组患者在年龄、病程、病灶大小、消融率以及治疗前后症状评分方面差异均无统计学意义。出现这一结果或许是样本数量少、分析的影响因素不足导致的，子宫内膜厚度、子宫形态、子宫体积、ADS临床亚型、CA125水平、ADS病灶侵袭深度、子宫肌层受侵袭的范围可能与妊娠的不良结局相关13-15L合并子宫内膜异位症也会对妊娠率和分娩率产生一定影响160子宫与卵巢的功能与女性的受孕、妊娠维持及分娩等各个环节息息相关。因此，在讨论HIFU消融治疗保留生育功能的问题时，卵巢功能及子宫内膜容受性同样是生育功能需重点关注的研究指标。在对50例采用单纯HIFU治疗的ADS患者治疗前后卵泡刺激素、黄体生成素和雌二醇水平进行分析，3项指标均无明显变化（P>0.05）171另外，有两项研究比较了HIFU消融治疗前后6个月的血清抗苗勒管激素水平，差异均无统计学意义18-19o这一定程度上说明HIFU消融治疗不会对卵巢功能产生负面影响。在一项HIFU和全子宫切除术后分别联合GnRHa的研究中,HIFU消融治疗组患者雌激素水平更加稳定；GnRHa在HIFU的ADS治疗中能够抑制垂体促性腺激素分泌，减少雌激素对异位病灶的刺激，可减轻ADS患者临床症状,提升患者子宫内膜容受性20oHIFU消融ADS病灶对子宫容受性的影响目前尚无直接研究通过超声或MRl等影像学手段比较治疗前后的子宫容积、子宫形态、内膜厚度以及内膜血流参数等指标或有助于进一步明确。年龄是ADS发病的重要影响因素,据调查显示ADS发病中位年龄为34岁，确诊中位年龄为40岁21o由于35岁之后女性的生育力逐渐下降，部分接受保守治疗的患者的目的并不是生育，而是保留子宫从而在生理和心理上保证生活质量，这使得目前国际上针对接受HIFU消融治疗后的ADS患者的生育功能保留情况的大样本临床研究仍然较为缺乏。此外，也有少量的相关研究在随访时关注到生育结局，但因选择研究对象时没有规定明确的生育愿望，导致得到的结果并不理想22o对于寻求生育的症状性ADS患者的治疗尚无共识，保守性保留子宫手术的概念尚未成为标准,为更好探索HlFU消融治疗在ADS的保留生育功能中的收益,以ADS合并不孕症的年轻患者为对象的大样本研究是必要的。四.提高HIFU治疗ADS消融率的探索ADS因其侵入性生长方式，目前除子宫全切外，尚无有效的根治方案；另因其为激素依赖性疾病，与患者年龄、身体状况等因素密切相关。与此同时，由于ADS病灶多累及子宫壁全层，且以后壁居多,进行HlFU消融治疗时，需要将HIFU焦点定位在子宫后壁浆膜层以内约20mm的位置，以避免对邻近器官的副损伤，导致此范围内的ADS病灶消融不彻底，进而导致临床上短时间内的复发230虽然目前并无循证学依据显示HIFU治疗ADS的消融率与妊娠结局之间存在明显相关性，但是从ADS导致不孕的机制中可以得知，ADS患者异位的内膜细胞可以导致子宫在位内膜代谢异常，从而降低子宫内膜的容受性,影响胚胎着床24L因此提高HIFU治疗ADS的消融率对于缓解临床症状、保留生育功能的结局可能是有益的。诸多学者在提高HIFU消融率方面做了有益探索，术前使用内分泌治疗如小剂量米非司酮或GnRHa3个月使病灶缩小及血供减少等提高病灶消融率25,治疗12个月后所有患者中VVI级疼痛比例由治疗前的22%降至7%,子宫平均体积缩小18%,病灶体积缩小26%o治疗药物使激素依赖的内膜萎缩、减少甚至消失，这是HIFU联合应用比单纯HIFU消融疗效更优的原因之一，但远期疗效尚有待观察。Gn