马来酸奈拉替尼片（贺俪安）中文说明书.docx

【通用名称】 【商品名称】 【英文名称】 【汉语拼音】马来酸奈拉替尼片（贺俪安）中文说明书马来酸奈拉替尼片贺俪安®,NERLYNX®NeratinibMaleateTabletsMalaisuanNailatiniPian【成份】主要成份为马来酸奈拉替尼化学名称：（E）-N-4-3-氯4（2-毗噬基甲氧基）苯胺基-3-锐基-7-乙氧基6哇咻基-4-（二甲基氨基）-2-丁烯酰胺马来酸盐化学结构式：分子式：C30H29CIN6O3-C4H4O4分子量：673.11【性状】本品为红色椭圆形薄膜衣片，一面凹刻“W104”，另一面平滑，除去包衣后显白色至淡黄色。【适应症】适用于人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性的早期乳腺癌成年患者，在接受含曲妥珠单抗辅助治疗之后的强化辅助治疗。【规格】40mg（按C30H29CIN6O3计）【用法用量】预防腹泻推荐在治疗的前2个周期（56天）期间给予止泻药预防，并应在首剂奈拉替尼给药时开始（见【用法用量】剂量调整、【注意事项】）。指导患者按照表1所示服用洛哌丁胺，调整使用频率将每日排便控制在1-2次。表1:洛哌丁胺预防性用药奈拉普尼用药时间洛喉丁胺剂爱和服药须率第12周（第1/4天）4mg,每日三次第34周（第1528天）4mg.每日两次第58周（第2%56天）4mg,每日两次第952周（第57365天）4mg按需使用，不得超过16mg天根据临床需要，可以通过暂时中断奈拉替尼给药或减少其用药剂量来控制腹泻（见【用法用量】剂量调整）。推荐剂量及方案奈拉替尼的推荐剂量为240mg（6片），每天一次，随餐服用，连续用药一年。指导患者在每天大致同一时间服用奈拉替尼。应整片吞服奈拉替尼（药片在吞服前不得咀嚼、压碎或劈开）。如果患者漏服，不得补服漏服的剂量，应指导患者按每日剂量于次日重新服用奈拉替尼。剂量调整针对不良反应的剂量调整建议根据个体安全性与耐受情况调整奈拉替尼的剂量。可能需要中断给药和/或减少剂量来控制某些不良反应，参见表2至表5。对于未能从治疗相关毒性中恢复至O-I级、有导致治疗延迟3周的毒性或不能耐受每天12Omg的患者，停止使用奈拉替尼。如临床指征所示，其他临床情况可能会导致剂量调整（例如不可耐受的毒性，持续性的2级不良反应等）。表2：针对不良反应的奈拉替尼剂量调整剂，水平奈拉普尼剂量推荐起始剂量每日240mg第一次剂量减少每日20Omg第二次剂量减少每日16Omg第三次剂量减少每日120mg表3：奈拉替尼剂量调整和管理-全身毒性】毒性严程度二措施3级停止使用奈拉普尼直至3周内恢复至1级或基线,之后，以F一个较低剂量水平重新服用奈拉替尼。4级永久停用奈拉替尼-1参考下面的表4和表5来管理腹泻和肝脏毒性2根据CTCAEV4.0针对腹泻的剂量调整腹泻管理需要通过正确使用止泻药、饮食改变以及适当调整奈拉替尼剂量。表4中列出了在腹泻情况下奈拉替尼剂量调整的指南。表4:针对腹泻的剂量调整腹泻的严程度1措施 1级腹泻每天排便次数比基线增加4次 持续5天的2级腹泻每天排便次数比基线增加44次 持续2天的3级腹泻每天大使次数相对于基线增加之7次；失禁：需住院治疗：日常生活自理能力受限 调整止泻治疗 饮食调整 为防止脱水应维持约2升的液体摄入 一旦腹泻缓解为W级或基线水平,则在服用奈拉替尼时给予洛哌丁胺每次4mg 任何等级的并发症2 持续5天或更长时间的2级腹泻3 持续超过2天的3级腹泻3 哲停奈拉普尼治疗 饮食调整 为防止脱水应维持约2升的液体摄入 如果在一周或者更短时间内将腹泻缓解至0-1级，则采用相同剂量重新开始奈拉替尼治疗。 如果在超过一周时间内将腹泻缓解至O-I级，则在降低剂量K重新开始奈拉普尼治疗（见表2） 一旦腹泻缓解为1级或基线水平，则在重新开始服用奈拉普尼时给予洛哌丁胺每次4mg4级腹泻危及生命：需要紧急医疗干预永久终止奈拉普尼治疗每天120mg剂量卜腹泻程度达2级或更高永久终止奈拉替尼治疗1根据CTCAEv4.02并发症包括脱水、发热、低血压、肾衰或3或4级中性粒细胞减少症3尽管接受了最佳药物治疗针对肝脏损害的剂量调整重度肝脏损害患者（ChiIdPUghC）中奈拉替尼起始剂量降低至80mg。对于轻度至中度肝脏损害（ChiIdPUghA或B）患者，不推荐剂量调整（见【不良反应】及【药理毒理】）。针对肝脏毒性的剂量调整表5中列出了肝脏毒性情况下奈拉替尼剂量调整的指南。对于发生需要静脉输液治疗的23级腹泻或任何肝脏毒性的体征或症状，如疲乏加重、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹或嗜酸粒细胞增多的患者，应评估肝功能的变化。肝脏毒性评价期间还应收集分段胆红素和凝血酶原时间（见【注意事项】）。表5:针对肝脏毒性的剂量调整肝脏毒性的严重程度I措施 3级ALT(>520*ULN2)或 3级胆红素(>3l0ULN) 停用奈拉普尼直至恢复至Wl级 评估其它原因 如果在3周内恢复至Wl级,则在下一个较低剂量水平重新服用奈拉替尼.减少一次剂量后再次发生3级ALT或胆红素增高,则永久停用奈拉替尼 4级ALT(>20XULN)或 4级胆红素(>10XULN) 永久停用奈拉替尼 评估其它原因1 根据CTCAEv4.02 ALT=丙氨酸氨基转移酸；ULN=正常值上限联合使用降低胃酸的药物质子泵抑制剂（PPD：避免与奈拉替尼联合用药（见【药物相互作用】）。H2受体拮抗剂:在下一剂H2受体拮抗剂给药前至少2小时或在H2受体拮抗剂给药后10小时服用奈拉替尼（见【药物相互作用】）。抗酸药.在抗酸药给药3小时后方可给予奈拉替尼（见【药物相互作用】）。【不良反应】临床试验经验由于临床试验在不同的条件下进行，因此在某一药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与在另一种药物的临床试验中观察到的发生率相比较，也不能反映医疗实践中观察到的发生率。EXteNET以下数据反映了在EXteNET研究中奈拉替尼作为单药的暴露情况，ExteNET是一项在HER2阳性早期乳腺癌女性患者中开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，受试者在完成曲妥珠单抗为基础的辅助治疗后2年内接受奈拉替尼强化辅助治疗。在本研究中接受奈拉替尼治疗的患者没有使用任何预防性止泻药来预防与奈拉替尼相关的腹泻。奈拉替尼组的中位治疗持续时间是11.6个月，安慰剂组是11.8个月。中位年龄为52岁（250岁患者占60%,265岁患者占12%）；81%是高加索人，3%是黑人或非裔美国人，14%是亚洲人，3%是其他。共1408名患者接受了奈拉替尼治疗。因任何等级不良反应而导致的治疗剂量降低，在接受奈拉替尼的患者中占31.2%,安慰剂组为2.6%O因不良反应而导致的永久性停药在奈拉替尼治疗的患者中占27.6%o导致停药的最常见不良反应为腹泻，占奈拉替尼治疗患者的16.8%0最常见的不良反应（5%）为腹泻、恶心、腹痛、疲乏、呕吐、皮疹、口腔炎、食欲下降、肌肉痉挛、消化不良、AST或ALT升高、指甲病变、皮肤干燥、腹胀、体重减轻和尿路感染。最常报告的3级或4级不良反应为腹泻、呕吐、恶心和腹痛。严重不良反应包括腹泻（1.6%）、呕吐（0.9%）、脱水（0.6%）、蜂窝织炎（0.4%）、肾衰（0.4%）、丹毒（0.4%）.丙氨酸氨基转移酶升高（0.3%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（03%）、恶心（0.3%）,疲乏（0.2%）和腹痛（0.2%）O表6总结了EXteNET中的不良反应。表6：EXteNET中2%的奈拉替尼治疗患者报告的不良反应系统寿官分类(首选术语)奈拉善尼n=1408安慰剂n=1408所有等级(%)3»(%)4领(%)所有等级(%)3级(%)4级(%)胃腰系院疾病腹泻95400.13520恶心4320220.10腹痛I3620150.40呕吐263080.40口腔炎2140.6060.10消化不良100.40400腹胀50.30300口干30.10200全身性疾病及给药部/造各种反应疲乏2720200.40肝胆系统疾病丙龈酸氨基转移的升高910.230.20天门冬飒酸额基转移酶升高70.50.230.30感染及侵染类疾病尿路感染50.10200各类检查体重降低50.100.500代尉及营养类疾病食欲下降120.20300脱水40.90.10.40.10各种肌肉骨貉及结婚组织疾病肌肉痉挛110.1°30.10呼吸系统、胸及纵隔疾病鼻吼50°10.10皮肤及皮下蛆蜗类疾病皮疹3180.60900皮肤干燥600200指甲病变480.30200皮肤龟裂20.100.1001包括腹疝，上腹疝和下腹痛2包括口腔炎、口疮性口炎，口腔溃疡、口腔粘膜起疱、粘膜炎症、口咽疼疝、口腔疼疝、舌疝、舌炎和唇炎3包括皮疹、红斑疹、滤泡疹、全身皮疹、瘙痒疹、脓疱性皮疹、斑丘疹、丘疹、皮炎、座疮样皮炎以及中毒性皮疹4包括指甲病变、甲沟炎、指甲折断、指甲褪色、指甲毒性、指甲生长异常和指甲营养不良【禁忌】无【注意事项】腹泻奈拉替尼治疗期间曾报告了重度腹泻及由腹泻引起的并发症，如脱水、低血压和肾衰。在EXteNET研究中，95%的奈拉替尼治疗患者报告了腹泻，研究未使用任何预防性止泻药。在奈拉替尼组中，3级腹泻发生率为40%,4级腹泻发生率为0.1%。大多数患者（93%）在治疗的第一个月发生腹泻，至首次发生23级腹泻的中位时间为8天（范围，1-350）,23级腹泻的中位累积持续时间为5天（范围，1-139）（见【不良反应】）。预防性使用止泻药可降低腹泻发生率和腹泻的严重程度。指导患者于第一剂奈拉替尼给药时即开始预防性服用止泻药洛哌丁胺，持续用药2个周期（56天）（见【用法用量】止泻药预防）。根据临床需要可考虑在洛哌丁胺基础上添加其他药物（见【不良反应】）。监测患者的腹泻情况，并按需使用额外的止泻药进行治疗。发生重度腹泻伴脱水时，可按需补充液体和电解质、中断奈拉替尼、减少后续的奈拉替尼给药剂量（见【用法用量】剂量调整）。3级/4级腹泻或任何等级的出现并发症（脱水、发热、中性粒细胞减少症）的腹泻，应根据临床指征行粪便培养，以排除感染性因素。肝脏毒性奈拉替尼与肝脏毒性（特征为肝酶升高）有关。在EXteNET研究中，9.7%的患者发生丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高2×LN,5.1%的患者发生天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高22XULN,1.7%的患者发生AST或ALT升高>5XULN（23级）。由于肝脏毒性或转氨酶升高导致停药的患者为1.7%。开始治疗后的前3个月应每月监测总胆