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肝内胆管癌的诊治新进展2024摘要肝内胆管癌(ICC)是原发性肝癌的一种，近年来发病率和病死率均呈上升趋势，患者预后极差。目前ICC的临床诊治面临检出率低、病死率高、治疗预后差的难题，亟须深入研究以促进临床诊治水平的提高。近年来,ICC诊治相关的研究在很多方面取得了新的进展，我们应及时更新关于ICC临床诊治新进展的知识。本文回顾了近几年的ICC方面的最新研究成果，总结关于ICC分型、预防及诊断分期的新观点，以及在外科治疗、系统治疗方面取得的新进展，并探讨ICC个体化精准治疗的潜力及联合治疗导致罕见并发症发生的问题。肝内胆管癌(MtrahepaticCholangiocarcinomazICC)是起源自肝内胆管上皮细胞的一种原发性肝癌，其发病隐匿，早期临床症状不明显，且病情进展迅速，很多患者确诊时已处于晚期，预后往往很差1o根据美国国家卫生统计中心数据库的数据JCC的5年总体生存率仅9%左右20RO切除是唯一有可能根治ICC的治疗方法，但患者极易错过最佳的手术治疗时间窗。在深入理解ICC生物学特性的基础上，不断提高诊断的准确率和完善个体化的综合治疗方案,是解决ICC检出率低、病死率高、治疗预后差的关键。我们回顾了近年来ICC相关的最新研究成果，总结其临床诊治方面取得的进展，并探讨未来的临床实践方向及进一步研究应注意的问题，以期帮助临床医师更好地认识ICC的生物学特性，更新关于ICC临床诊治的知识。一、ICC分型、预防及诊断分期的新观点(一)ICC分型新观点目前临床最常用的ICC分型方法是日本肝癌研究协作组提出的形态学分型,该方法根据肿瘤大体病理将ICC分为肿块型、管周浸润型、管内生长型和混合型4类3L这种形态学分型方法及其相应的临床分期标准在临床上能够很好地指导手术方案的制定，相比其他常用的分型方法，可实现最好的术后生存分层。但该方法无法区分具有不同突变基因特征的ICC患者,也忽略了ICC的高度异质性对治疗和预后的影响。近年来随着靶向特定突变基因的靶向治疗广泛地应用于ICC的综合治疗，临床上迫切需要基于组织学的ICC分型方法，以指导临床精准靶向给药。鉴于现有的研究证据及临床实践经验，国内外的ICC相关指南共识提出在组织学层面将ICC进一步细分为大导管型和小导管型，这种细分在一定程度上可预测不同亚型患者的预后，并指导靶向药物的临床应用4,5O大导管型和小导管型ICC的临床病理学特征和突变谱完全不同，而不同组织学亚型与特定基因突变之间存在明确的相关性,这种分型可用于预测ICC患者中出现频率最高的IDHK2和FGFR2的遗传改变6,70如IDH1、2和FGFR2的遗传改变主要发生在小导管型中,而针对这些突变的靶向药物已在临床试验中取得可喜效果8,9,10o因此，我们建议在病理学报告中常规地将ICC明确区分为大导管型和小导管型。考虑到ICC精准治疗的需求及其显著遗传学异质性给靶向治疗带来的巨大挑战，基于全面二代测序技术(next-generationsequencing,NGS)的ICC分子分型受到越来越多的关注。相比于针对FGFR2和IDH1、2等少数高频突变基因的荧光原位杂交检测、Sanger测序等特定分子分析方法,NGS有更广的覆盖面、更高的灵敏度及可发现未知突变位点(30%40%的ICe患者存在至少一个潜在的、可用于治疗的分子突变靶点普优势11,12,13,被认为是一种更优的选择。欧洲医学肿瘤学会的指南推荐所有胆管癌患者在诊断分期过程中使用NGS进行个体化分子突变谱识别及分子分型，提示在未来一段时间基于NCG的分子分型在ICC诊断与治疗中占有重要地位11,140()ICC风险因素监控的新策略与ICC发生关系密切的危险因素有先天性肝内胆管扩张症(Caroli病原发性硬化性胆管炎、胆总管囊肿、肝硬化、胆管结石、肝吸虫病等10对具有上述危险因素的ICC人群实施准确有效的肿瘤监控,可实现早发现、早诊断、早治疗,以提高ICC患者的总体生存率。但由于早期监控ICC危险因素的理念在多数医疗中心尚未得到足够重视及受到现有研究和技术水平的限制，目前尚无普遍认可的大规模监控策略。多项研究结果显示，定期、早期对具有原发性硬化性胆管炎病史的ICC高风险人群进行非侵入性的影像学监测，可有效提高早期ICC的发现率，并最终提高这些患者的生存率15z16o而在目前常用的非侵入性影像学监测工具中，MRI联合磁共振胆胰管造影的监测方案识别早期ICC的准确率最高，灵敏度为98.9%,特异度为99.9%0因此,目前该方案被优先推荐应用于有原发性硬化性胆管炎病史的ICC人群的早期监测5o肝硬化也是ICC常见的危险因素，但目前临床上对于肝硬化导致ICC发生的早期筛查重视不足。考虑到早期筛查对于避免加剧肝硬化患者的疾病负担有重要意义，因此，建议采取更有效的监控措施来提高肝硬化患者ICC的早期诊断率。相关数据显示，在接受ICC监测的肝硬化患者中发现的肿瘤较未实施监测的肿瘤体积小，患者接受手术治疗的机会大，使总体生存有明显获益17J8I,我们认为，对于同时具有肝硬化及其他危险因素的患者，尤其应严格坚持每6个月进行一次超声检查。此外，肝吸虫感染是亚洲地区尤其突出的一个IeC危险因素，国内外均缺乏有效的肝吸虫感染相关ICC早发现、早诊断的方法,也缺乏可行的大规模筛查策略。有研究者对泰国北部乡村的4225名村民进行了腹部超声监测，发现在所有确诊为胆管癌的患者中，与不监测组相比，监测组的手术机会（77%比11%Ro切除率（97%比63%）和总体生存时间（31.8个月比6.7个月）均有优势190（三）ICC分期中影像学技术应用的新观点目前CT检查和MRI检查是ICC诊断和分期的主要手段。在ICC临床分期方面，CT检查和MRI检查可提供病灶大小、数目、血管侵犯、区域淋巴结转移及肝外转移等信息。考虑到分期准确性及经济性价比等多方面的因素，一项多中心研究比较了MRl检查与CT检查对ICC的分期效能，结果表明,在使用第8版AJCC分期系统评估334例ICC患者的分期时，MRI检查对T1bT4期肿瘤的诊断灵敏度均优于CT检查20LPET-CT检查亦是重要的ICC分期手段，且准确率优于MRI检查和CT检查。PET-CT检查能够评估肿瘤的大小、淋巴结转移和远处转移情况，尤其是在评估区域淋巴结转移和远处转移方面具有优势21L以往认为PET-CT检查仅在评估进展期ICC患者中的效果最佳，而对早期患者的分期评估不如MRI检查和CT检查。2022年,有学者比较了PET-CT检查和常规影像学检查（CTxMRI）评估ICC临床分期（N分期及M分期）的准确率共纳入660例ICC患者根据是否接受PET-CT检查进行分组;结果显示,PET-CT组在区域淋巴结转移准确率、远处转移准确率和术前分期整体准确率方面均优于常规组22L尽管PET-CT检查的分期优势已被相关研究明确，但较高的费用使其无法在临床一线分期评估中大规模使用。因此必须强调的是，在选择分期手段时应同时考虑到分期效能和患者的经济水平。二、ICC的外科治疗新进展（一）切除术式、范围及淋巴结清扫关于如何选择术式可使患者获得更优的预后尚有较大争议。一项纳入702例ICC患者的倾向性评分匹配研究结果显示，与非解剖性肝切除术(non-anatomicalliverresection,NAR)组相比,解剖性肝切除术(anatomicalliverresection,AR)组5年总体生存率和5年无病生存率更有优势；进一步分层分析结果显示，对于IB期和不伴血管侵犯的II期患者，AR组的生存获益优于NAR组,其余分期两组预后无明显差异23L另一项纳入181例老年ICC患者(65-79岁)的研究结果表明，AR组的中位生存时间长于NAR组AR是术后3年生存的保护因氯240尽管上述证据表明，整体上AR比NAR有更优的预后，但对于伴有肝硬化、预计余肝体积(residuallivervolume,RLV)不足、解剖位置不理想等不适合接受AR的ICC患者，应采用NAR。总之JCC根治性切除方案应建立在术前、术中全面评估的基础上，综合考虑患者实际情况及现有循证医学证据后做出合理选择。至于具体的肝切除范围，目前仍缺乏统一意见。从意大利肝内胆管癌研究小组、约翰霍普金斯大学医学院、纪念斯隆-凯特林癌症中心等主流ICC研究组织及外科中心的临床实践来看,多数ICC的手术方式选择了半肝切除或扩大肝切除25,26o但我国的研究结果表明，接受半肝或更大范围肝切除的患者,其长期生存率并不优于少于半肝范围的解剖性切除27o从目前的临床实践来看，基于快速康复外科的理念，越来越多的中心倾向于采用并发症更少、安全性更高的小范围肝切除方案。对于侵犯大血管的ICCz目前不再将其认为是手术切除禁忌证，并强调应积极行肝切除联合血管切除和重建，以更大可能实现RO切除，且不会导致并发症、病死率的增加4,5除了肝切除范围以外，肿瘤与肝脏切缘的距离对于患者的预后也有重要影响。两项高质量的循证医学证据表明，ICC根治性切除术的切缘宽度10mm更能改善患者生存预后,而保证切缘5mm才能使患者获益28,29o因此，在肝功能及RLV等条件允许的情况下，切缘宽度10mm更能改善ICC患者的生存预后。淋巴结转移是ICC患者根治性切除术后不良预后的重要因素。近年来，各指南陆续给出常规进行淋巴结清扫的推荐意见，但关于淋巴结清扫时是否应区分不同大小肿瘤的问题仍有争议。有研究结果显示，最大径3cm和3cm的ICC淋巴结转移阳性率无差异，认为常规行淋巴结清扫即可30O至于ICC的淋巴结清扫范围，目前多认为应常规行肝门部淋巴结清扫，但具体的推荐清扫范围尚不一致。NCCN指南建议对可切除ICC常规行肝门部淋巴结清扫31,美国肝胰胆协会专家共识建议常规清扫肝十二指肠韧带内淋巴结和肝动脉周围淋巴结32,中国临床肿瘤学会专家共识建议的区域淋巴结清扫范围包括肝十二指肠韧带、肝动脉和胰头周围33o对于淋巴结清扫数目，第8版AJCC指南建议清扫6枚淋巴结以明确分期31o一项国际多中心研究的结果显示，淋巴结清扫数目6枚、清扫12组以上淋巴结可增加阳性淋巴结检出率，且当清扫超过6枚淋巴结时，对ICC患者淋巴结转移的鉴别力最大34o此外，有研究结果表明,充分数目的淋巴结清扫可为病理上淋巴结阳性的CNO期患者提供更好的生存预后，该研究结果进一步支持ICC患者术中应常规清扫充足数目的淋巴结350（二）降期后切除：转化治疗及新辅助治疗近年来，随着ICC新辅助治疗及转化治疗理念的兴起，通过一系列综合治疗（如靶向治疗联合免疫治疗、化疗联合放疗等），可使原本无法根治性切除的肿瘤获得RO切除36I）国内共识建议选择化疗联合靶向、免疫治疗等多种手段作为转化治疗方案，并针对不同患者进行个体化合理选择,全程实施多学科会诊策略4o目前，转化治疗后行切除术能否为ICC患者带来生存获益的临床证据有限，尤其是在确定合适的适应证及患者选择方面JCC转化治疗还需获到更多循证医学畦的支持。一项纳入186例局部晚期ICC患者的研究结果显示，术前接受化疗的患者中,53%获得了切除机会370一项纳入1880例ICC患者的Meta分析结果显示,与接受转化治疗后无手术机会的患者相比，经过综合转化治疗后行降期手术的患者的中位生存时间显著延长（29个月比12个月）38o关于ICC的新辅助治疗，现有的循证医学证据质量一般。其中最大宗的一项回顾性研究针对初诊为不可切除的ICC患者，74例接受了新辅助化疗,其中超过一半的患者在新辅助化疗后得到了手术切除的机会，其术后中位生存期与初诊为可切除的ICC患者相似371另外一项研究将接受新辅助化疗的203例I11I期ICC患者与接受术后辅助治疗的患者进行了匹配,结果显示，接受新辅助化疗的患者总体生存有所改善，较直接行手术切除的患者获得RO切除