2024高质量证据指导呼吸道病毒感染的治疗.docx

2024高质量证据指导呼吸道病毒感染的治疗我将与各位同道一起分享高质量证据指导呼吸道病毒感染的治疗。近年来，我与同行和国内多个中心完成了一系列呼吸道抗病毒治疗的临床研究，包括流感、新冠、RSV的研究（利益声明附文末），实际上，病毒导致的呼吸道感染在相当长的时间并未被大家所重视。2003年SARS造成了严重的下呼吸道感染,但是SARS在半年内得到控制，因此之后呼吸道病毒引起的感染、肺炎依旧不被大家所重视。病毒能否引起肺炎在很长时间内是一个广受争议的话题，我们团队在国内最早进行成人呼吸道病毒临床和基础研究的团队，早在2008年，我们就开展了北京地区的成人肺炎病原学调查，当时发现成人肺炎中，病毒所致占20-30%o2015年前后，我们在科技部的支持下进行了全国几十家中心的成人肺炎病原学调查，再次证明病毒性肺炎在成人肺炎中占39%,同时，我们也确定了在中国引起病毒性肺炎的常见病毒谱/主要包括流感病毒、RSVx鼻病毒、偏肺病毒、腺病毒和冠状病毒（当时所指的冠状病毒是常见的几种，例如HCoV-229E）。长时间以来，在人群中流行着各种呼吸道病毒，而且呼吸道病毒可以引起严重的下呼吸道感染。新冠流行前，流感和呼吸道合胞病毒是最常见的呼吸道病毒，CAP-China调查数据显示,非流感病毒导致的疾病严重程度与流感相当。这项工作于2019年在呼吸病权威杂志EurRespirJ发表。门诊人群2009-2019China CDCNMCommun 2021.12(1)5026住院人群2015-2017 CAP-ChinaEur ResptrJ 2019.54(2> 1802406HPIVHWVHAdVM 10.3$ HAdVHCoV-Im 5,8位 hc°vHBoV 4.6HBoVHMPV-Sl 4.1HMPV# UOtWUJPe CQ 7S S31815129 & 3 O 学 UofStKUPeUoblf ORV 20下面我和大家一起学习的内容包括流感、新冠、RSV抗病毒药物治 疗的进展。第一部分：流感抗病毒药物进展目前针对流感病毒的抗病毒治疗主要有两大类药物，一类是神经氨酸酶抑制剂（NAIs ）,另一类是RNA聚合酶抑制剂。半衰期49-91H>aog9CfQ6-10H2-6H-WMeeB rM<4Ma5M<WXX=MJCm9HR ½E5a* uj<seytwwB%swsaE *s<*ww吸入：3-5h血：1.8h7.7-20.8h根据SS爱潟整治药方安:兵力值rlq的码惶仃日射：皿包8月冲3汛tt小并欢粉”9刀日WlXCXts月ISU4扎h*%153或IrM设充KtWn却2»fr月KI3帕总*与&仪口：C%胃说财气修及日丽XirflG3fllc<q今年大家在各种媒体中了解到每个疗程只使用一次的新型抗流感病毒药物，这种药物就是RNA聚合酶抑制剂。下图左为模式图，展示了药物的作用机制。病毒是感染宿主细胞后，需要利用宿主细胞器合成病毒核酸和蛋白，合成成熟病毒，脱离宿主细胞，再感染其他细胞。因此，病毒需要利用宿主RNA合成病毒RNAo这需要一个夺帽过程，依赖三种蛋白亚基，PA、PBkPB2o今天我们讨论的RNA聚合酶抑制剂就是作用于这样的靶点。全球上市的第一个RNA聚合酶抑制剂是巴洛沙韦(baloxavir),已经进行了三个大型临床研究。A11CMrfRtwr169(2019)104545第一个研究是CAPSTONE-1,研究设计为单次给予玛巴洛沙韦40或80mg,根据患者体重调整剂量；对照组有两个，一个是奥司他韦75mgBID,5天，另一个是安慰剂对照组。这是针对既往健康、没有任何基础疾病的人群，主要研究重点是观察流感症状的恢复时间。单次给予玛巴洛沙寺40或80mg典司他韦75mgBID. 5天安慰剂A主要终点在减轻海感症状方面，玛巴洛沙韦优于安慰剂，与奥司他韦相当 (p*oooonA研究设计整a三三>.-t-1 ,' . !.：'1264 岁患2(64WMA次要终点与典司他中或安慰剂相比，玛巴洛沙韦可更快地停止病肺足安慰剂© 96小时3 玛巴洛沙韦(T)24小时招臭F QQQ72小时N1436在美国和日本遂行的Ill期也检OWH息者(12-64$)12T9罗的R少卑，仅机瓣受向巴塞沙书或安慰加方丹很多人询问，新药是否比奥司他韦效果好？研究结果显示，在减轻流感症状方面，玛巴洛沙韦优于安慰剂，与奥司他韦相当。但是需要注意次要终点，即病毒转阴率，与奥司他韦或安慰剂相比，玛巴洛沙韦可更快地停止病毒排毒。从安全性终点来看，玛巴洛沙韦耐受性良好，与奥司他韦和安慰剂相比，相关不良事件数量较少。第二个临床研究是巴洛沙韦对流感并发症高风险患者的研究，名为CAPSTONE-2z研究的主要终点与CAPSTONE-1相同。即为流感症状恢复时间，对所有患者来说，玛巴洛沙韦和奥司他韦相当，但在亚组分析时，玛巴洛沙韦比奥司他韦在乙型流感感染组症状恢复较快。但大家必须慎重使用亚组分析，因为亚组分析不能改变研究的主要结论，玛巴洛沙韦和奥司他韦在缓解流感症状中是等效的。另外，在次要终点中，与奥司他韦或安慰剂相比，玛巴洛沙韦可更快地停止病毒排毒；安全性终点方面，两组也完全相当。A研究设计A主要终点基(»12岁)N>ll3全K开Jll的W期域*A次要终点与奥司他或安慰剂相比,玛巴洛沙可更快堆停止痛播马(UJSleO。96小时OF（001CkJ48小时奥司他书QG）（DO96小时所有崽哲亚组分析：乙型加S玛巴洛沙韦优于安发碗解症状玛巴洛沙韦优于安欧刖速司他韦城解症状安电州玛曲8沙R«韦A安全性终点与安题剂相比，玛巴洛;1. Ison.LancetInfectDis20202. Centersf(xDiseaseControlandPrevention.Peopleathighriskforflucomplications.http$y/www.cdc.gov/flu/highrisk/index.htm(accessedApril18.2020).我们也牵头完成国产首个流感RNA聚合酶抑制剂（GP681）临床试验，GP681与刚才介绍的玛巴洛沙韦是同一个靶点。这项工作实际在2019年新冠流行前就已经开始，新冠中间三年入组速度较慢，因为我们采取了非常严格的管控措施，包括戴口罩和社区隔离，因此新发的流感患者病例数在2020年、21年、22年较少，在今年完成了所有病例的入组。结果显示，在主要终点缓解时间，差值20.3/安慰剂组63小时，约32%（巴洛沙韦33%）;在降低病毒载量等方面与巴洛沙韦相当,因此，随着这个药物上市，我们将迎来具有独立知识产权的RNA聚合酶抑制剂GP681,填补了我国缺乏新型抗流感病毒药物的空白。未来特别需要警惕类似玛巴洛沙韦和GP681这类在整个疗程中只使用一次的药物，药物半衰期越长，产生耐药的风险会更高，不仅是抗病毒药物，抗细菌药物也是如此。因此，随着抗流感病毒药物的广泛使用，我们需要特别关注流感病毒对于新型RNA聚合酶抑制剂的耐药问题。GPttl-40Bfe>三MSAWSUJleM少W人.三AJLX整体人口甲W患荏还有FLAGSTONE研究，为玛巴洛沙韦对重度流感住院患者的III期、随机双盲研究。研究分为两组：一组是玛巴洛沙韦神经氨酸酶抑制剂，可以使用奥司他韦，也可以使用其他神经氨酸酶抑制剂联合，而对照组是安慰剂+玛巴洛沙韦。可见一组是两种抗病毒药物联合，另一组是单药，主要研究终点也是临床改善时间，定义为至出院时间或至NEWS22（维持24小时）时间，以先发生者为准。然而结果发现两组没有差别，因此这是一个阴性结果。我们非常关注对重症患者的联合抗病毒治疗，曾经完成了一项关于法匹拉韦联合奥司他韦对住院重症流感患者的临床研究，虽然这不是严格的RCT研究，但也首次发现联合不同抗病毒机制药物的获益明显国际权威媒体也发表评论，认为"TwoDrugsBetterThanOneforSevereInfluenzaz这为为突破重症流感治疗局限提供了新的思路，即作用于不同靶点的抗流感病毒药物联合治疗combination"。796mduenzapacntsJAgelesSthan18years(XO)TInsufficientdmicaldata(n-l3l)k2FO?30OmmHg(n三446)Daysofstartingantiviralfromillnessonset>10(n-50)JDeathWrthm24hoursatadmission(口叫|168 patients involvedWanz Yctal. JInfectDis: 221(10):1688-1698.128OsdtamivirmonotherapyI40fevpiravr÷OselUmivtr我们还牵头了一项阿比多尔联合奥司他韦治疗流感肺炎多中心临床研究,我们称其为STARo干预组由阿比多尔联合奥司他韦,对照组由奥司他韦单用。主要终点是28天内临床改善率，次要研究终点包括治疗开始后第7、14和28天，7分等级量表各分类的患者比例；28天病死率；住院时间等。这个研究过程也非常艰难，在2018年启动，中间也经历了疫情，经过5年的坚持和艰难探索，目前正在数据分析中，结果出来后会与大家进一步分享最新结论。在此做一个小结。流感抗病毒治疗分为几个场景和人群。首先是轻症流感，它主要针对一般社区患者或者门急诊就诊的患者，这些患者往往健康，因此可以选择NAIs（奥司他韦）和巴洛沙韦；对于轻症流感存在重症高危因素人群，如老年，基础疾病、肥胖以及免疫缺陷等，这些患者的症状较轻，例如只有发烧、呼吸道症状、嗓子痛、咳嗽、流鼻涕、但没有呼吸困难、胸闷、憋气等一系列预示重症流感的症状，也可以在门诊治疗，选择巴洛沙韦进行干预。虽然巴洛沙韦在以上人群中的循证医学证据较多，但是对于重症流感和合并呼吸衰竭的危重型流感，目前临床实验的循证医学证据确实不多，均无适应症。然而在临床中如果遇到这样的患者，只要确诊了流感，我们就会积极对住院和ICU的患者给予抗病毒治疗。根据前文所提的两种抗病毒药物联合治疗的证据，我们推荐对住院流感患者或者危重症流感患者使用作用于不同靶点的两种抗流感病毒药物联合治疗。抗病毒药物治疗适应症及分类：疾病严重程度人群场所具有适应症的药物轻症流感既往健康人群社区或门诊NAIs（奥司他韦）和巴洛沙韦轻症流感存在重症高危因素人群（老年.基础疾病等）肥胖，高龄，免疫抑制人群等门急诊巴洛沙韦住院流感住院患者医院均无适应症合并呼吸衰竭流感重症患者医院或者ICU均无适应症另一方面，新冠抗炎治疗成功经验值得学习，对于重症、危重症患者，除了抗病毒治疗之外，还有针对宿主的干预。在重症新冠的宿主干预方面，目前已经有比较强的证据，即小剂量糖皮质激素短疗程的干预可能是今后治疗突破。对于流感肺炎、流感住院和流感呼吸衰竭的患者，有这方面的循证医学证据证明小剂量激素对流感肺炎确实有价值，可以降低病死率。因此，对于病毒性肺炎，我们除了抗病毒治疗之外，还可以使用针对宿主的免疫调节药物进行联合治疗。抗病毒药物也有一些预防适应症，例如阻断传播适应症，主要针对人群聚集较密集的地方，如家庭内部、医院环境以及小学或