2024晚期肝细胞癌的精准治疗.docx

2024晚期肝细胞癌的精准治疗过去十年，晚期肝细胞癌（HCC）的全身治疗取得了重大进展。然而，新开发的治疗策略并未取得普遍成功，肝细胞癌患者经常对这些疗法表现出治疗耐药性。精准治疗代表了近年来癌症治疗的范式转变。这种方法利用个体患者独特的分子特征来个性化治疗方式，旨在最大限度地提高治疗效果，同时最大限度地减少副作用。尽管精准治疗已在多种癌症类型中显示出显著成功，但其在HCC中的应用仍处于起步阶段。复旦大学附属中山医院樊嘉院士和高强教授团队联合上海交通大学医学院附属仁济医院覃文新研究员和王存研究员团队在CancerCell上发表了长篇综述,讨论了Hee精准治疗的关键方面，包括治疗性生物标志物、分子分类和肿瘤微环境的异质性，还提出了未来的发展方向，从彻底改变当前的治疗方法到通过功能分析实现个性化治疗，这将加速该领域下一阶段的进步。系统治疗是晚期肝细胞癌（HCC）的主要治疗方法。十多年来，受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，包括索拉非尼和仑替尼，一直是唯一的一线治疗选择。2020年IMbraVe150In期试验的成功标志着免疫检查点抑制剂（IeI）治疗HCC的新时代的开始。在这项具有里程碑意义的临床试验中，抗PD-L1单克隆抗体（mAb）atezolizumab和抗血管内皮生长因子（VEGF）mAb贝伐珠单抗的组合（T+A）在多个临床终点方面优于索拉非尼，包括中位总生存期（OS）、无进展生存期（PFS融客观有效空ORR）。这导致美国食品药品监督管理局（FDA）和70多个国家的卫生当局迅速批准了这种疗法。同样，与索拉非尼相比，抗PD-ImAb信迪利单抗和贝伐珠单抗生物类似物IBI305的联合治疗也为乙型肝炎病毒（HBV）相关的晚期HCC患者带来了显著的生存益处。2022年11月，FDA宣布批准了一种新的抗PD-L1单克隆抗体-度伐利尤单抗和抗CTLA-4单克隆抗体-曲美木单抗的组合。这种双重免疫检查点抑制疗法在HIMALAYAIII期试验中表现出了令人印象深刻的治疗效果为晚期HCC患者提供了25.2%的4年OS率。尽管取得了显著的治疗进展，但大多数晚期HCC患者仍存在治疗耐药性和疾病进展。因此，筛选最有可能从特定疗法中受益的患者是极为重要的，可以最大限度地提高潜在益处，减少可避免的毒性，并节省医疗资源。尽管已经确定了许多预测HcC治疗反应的潜在生物标志物，但几乎没有一种在临床实践中被采用。此外，随着免疫疗法成为一种治疗标准，更深入地了解肿瘤微环境（TME）与治疗结果之间的复杂关系变得越来越重要。在这篇综述中，我们概述并讨论了实现HCC精确治疗的主要方法。这些包括确定现有HeC治疗的生物标志物，确定分子分类以定制治疗，以及解剖肿瘤微环境以优化免疫治疗。这些领域的研究目前处于早期阶段，但在可预见的未来对临床翻译具有重要的潜力。已批准疗法的生物标志物分子靶向治疗分子靶向药物，包括索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼、瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫西尤单抗和阿帕替尼，已成为晚期HCC系统治疗的支柱。索拉非尼是首个获批的多靶点RTK抑制剂，自2007年以来一直被用作HCC的一线治疗。然而，只有大约5%的患者对索拉非尼有部分反应。鉴于索拉非尼的作用主要是对增殖和新生血管生成的影响，许多先前的研究已经研究了MAPK和VEGF信号通路的预测价值。在这种情况下，磷酸ERK（p-ERK）r一种MAPK途径激活的替代标记物，已成为索拉非尼敏感性的候选生物标记物。在biostorm研究中，与安慰剂组相比，索拉非尼治疗的P-ERK免疫组织化学（IHC）染色阴性的HCC患者的无复发生存率增加。DickkopM（DKK1）是一种可抑制WNT信号通路的分泌蛋白。邱等人通过评估HCC患者来源的异种移植物（PDX）,发现了DKK1表达与索拉非尼敏感性之间的强相关性。在同一项研究中，对接受索拉非尼治疗的HCC患者的血清DKK1水平进行了测量，结果表明,高DKK1表达与较长的PFS和OS相关。与甲胎蛋白（AFP）一样,血清DKK1也可用于HCC的诊断，表明其作为多方面生物标志物的潜力。仑伐替尼是另一种多靶点RTK抑制剂，与索拉非尼有某些共同靶点，同时独特地抑制成纤维细胞生长因子受体（FGFR）。在III期REFLECT研究中，仑伐替尼在OS中表现出非劣效性（13.6个月对12.3个月）,并且REClST评估出的ORR更高（18.8%对6.5%）。血清生物标志物，包括VEGF.ANG2和FGF19,已证明与仑伐替尼的疗效密切相关。FGF19作为一种癌基因，通过其受体FGFR4参与旁分泌和自分泌信号传导。二线药物的生物标志物，如瑞戈非尼的白蛋白-胆红素评分和卡博替尼的基线AFP水平，也已被鉴定（表1）。值得注意的是,血清AFP水平在多种药物中具有预测作用，包括卡博替尼、雷莫西尤单抗以及阿替利珠单抗和贝伐珠单抗组合,这表明AFP有可能成为HCC的常见治疗生物标志物。表1.已获批疗法潜力治疗生物标志物汇总Table1.Summaryo<potentialtherapeuticbkxvuirlier*forapprovedthrapiAgentTargetBiomarkerCSmcaIbenefitsfrombkxnarkrSourceSamplesizeReferenceSoralorabVEGFR1-3,POGFR,RAFtKfTPtRKpRKv>.PERK.:Notreachedv20.0months(mRFS)TumorI88pat>11tsRnyoIMaI.''DKK1DKK1LoweDKK1High:-15.0s.10.0months(TnoS)Serum54patientsQkietaLVEGFVEGFdecrettvs.VEGFnotdecrease:30.9vs.14.4.months(HQS)SeaJm49patientsTsuchiyaetaL"'0LnvttnibVEGFRI3.POGFR.FGFRIY.RETFGF19ANG2FGF1<rMWandANG2docraascc.NerthorFGF19-increasenotANG2-decrease:12.0v一Qmonths<mPFS)Swum74patientsOujmattM*0BaseiineFGF*VEGFtevelHghvs.intermediate:232vs.S.4.mon(mOS)SefUm279pat>etsAnntat'CRPCRPtevtl之1Q2dLe<1.0mo<dL:Notreachedvs,6.7months*110S)SerumS3ptM11tsHaysshi«tM',RogorarfonibVEGFRlT.POGFR.RAF.FGFRI-2ALBISCOra/Swum138pabetsYAimoot!.,LPTGF-1/Sem499pat>et8TwWtaJ.'vCabozantkMbVEGFRI-3.MET.RETAFPrMpooMat8weksaftctreatmentWtvs.WithoutAFPresponse:1.1vs.9.1months(TnOSlS<m236oabemsKeieyGal.AFP400ng4nLatbasne/Serum260Pabent5Tropntal.i*RamucirumabVEGFR2AFP4n9hLa(base<ine400WrnLv<400ng/mL:8.5v.7.3monthsUnOS)Srm292PetbntSZhuAteaMumab.bvaouuBbPOLI.VEGFAAFPresponMat3weeksUftortreatmentWithvs.WithoutAFPfMpon15.63vs.5.73months(mOS>Se<m75patentsCampanit产AFPrMPOnMat6weeksaftertreatmentWtv».WithoutAFPrspon:Notreachdc.14«2months<11OS)S<m150pabrtsZhut'6aCRAFITYscoreOPoWv.1pointvs.2points:276e113vs.6.4months¼110S)S<m204patientsSciieinere<M,4CRAFITYiweOpomvs.1POtntv.2points:notrMchdvs.14.3vs.11.6monthsOmOS)Sfum297patientsHaunakaPre-extigImmunityindicators/TUmOf358patientsZhUe<38OxvalumabTrwneAfTHjnabP04.1.CTLAYImAEsWthvs.WmX)Utk11AE2X2y14.1EomtW<11OS)/38pntsIMJ，严Camrbzuab.apaMbP01.VEGFR2RccpWthvs.WkthcMJtRCCP17.0vx5上months(mO9/217pt>tsWangaL”AFP.aiphafetoprotein:ALBIscore,aibumif>b<lrubinscore：CRAFlTY.CRPandAFPGimmunomerapy：CRP.c-mactrvePrOeeirKimAEs.mme<mediatedadverseevents;LAP.thelatecy-assoctedpeptide;mOS.mo(tenoverallsurvival：mPFS.medtanrogre0n4meSUrYiVsi；mAFS.me-<tnBCUrTWK*frwWrVMJ;POX.PtKeMdwnoyafts;RCCPrCtMCUlanxx¾8pttaryhyrp>asto.与肺癌和乳腺癌靶向治疗是基于基因组测序的个性化不同的是，HCC的治疗方法仍然无法做到"orie-size-fits-all”模式。这主要是因为HCC,如TP53和CTNNB1z在很大程度上是不可靶向的。此外，由于索拉非尼和仑伐替尼等多靶点药物的作用机制复杂，因此识别其生物标志物比单靶点药物更具挑战性。然而，最近的一项概念验证研究为生物标志物引导的HCC靶向治疗的可行性提供了初步证据。在这项研究中，靶向治疗以基因组和转录组测序为指导，使患者能够接受针对其特定基因改变的治疗。例如，对TSC2失活的患者使用依维莫司，对CDK4扩增的患者使用帕博西尼。已证实有临床获益，表明这一策略是有希望的。然而，重要的是要承认，这些药物仍然只适用于少数HCC患者。此外，这一策略的验证需要更大规模的前瞻性研究。免疫检查点阻滞疗法免疫疗法，尤其是ICI疗法，从根本上重塑了HCC的治疗格局。美国食品药品监督管理局批准了atezolizumab-bevacizumab(T+A)和durvalumab-tremli-mumab(D+T)组合，这标志着一个重要的里程碑，将免疫疗法确立为HCC的新一线治疗选择。此外，新兴疗法，如信迪利单抗加IBI3055和卡瑞利珠单抗(