2024急性胰腺炎中医药治疗的靶点与机制.docx

2024急性胰腺炎中医药治疗的靶点与机制摘要急性胰腺炎(acutepancreatitis,AP)是临床常见急腹症，发病率逐年升高，目前仍缺乏有效的治疗方法。中医药作为中国传统医学宝库，已被应用于治疗AP几十年，具有良好的治疗效果。目前临床试验及基础实验研究表明，中药具有抑制胰酶活性、抗炎、促进胃肠道动力等作用，可延缓AP病情进展，改善临床症状，减少相关并发症，降低病死率。因此，中医药治疗AP具有较大的临床价值。笔者结合相关研究进展和团队临床实践结果，对中医药治疗AP的靶点及机制要点进行归纳总结。急性胰腺炎(acutepancreatitis,AP)是胰蛋白酶原在胰腺内异常激活引起胰腺组织自身消化，以胰腺局部水肿、炎性浸润和实质坏死为主要病理改变的临床常见消化系统急腹症，一旦进展为重症急性胰腺炎(severeacutepancreatitis,SAP),病死率高达30%50%112研究目司表明,胰蛋白酶原过早活化、氧化应激、病理性钙超载、胰腺微循环障碍、内质网(endoplasmicreticulumzER)应激、自噬受损、腺泡细胞凋亡和坏死、炎症反应等，均参与了AP的发病机制。目前，AP的治疗主要包括：早期液体复苏、重症监护、疼痛管理、营养支持、内镜及外科微创干预等BQ迄今为止，尚无有效药物可直接治疗或预防AP。中医药是中国古代科学的瑰宝，大量研究表明，许多中药复方及中药单体治疗AP临床疗效显著笔者结合相关研究进展和团队临床实践结果，对中医药治疗AP的靶点及机制要点进行归纳总结。1常用中医药治疗AP的临床疗效中医药治疗AP具有显著优势，可缓解患者腹痛、腹胀等临床症状，促进胃肠动力恢复，减少炎症因子释放，降低并发症发生率，缩短住院时间，改善预后等。其中，大承气汤、柴苓承气汤、清胰汤、大黄、芒硝等在临床治疗中应用较为广泛，且疗效显著（表1）。«1治疗AP的中药成分及Ie床疗效中伤中药及相关活性成分患不类M修床疗效大承气汨大黄.X硝.松实.”朴APL6.cEmatMIILsTNFa并发症发工率,他床症状U"1肠道箱IrH防道功能恢和UlSAPI腹内鼠多器官功使衰阳,住院时间,住院费脚川柴芍承气诱大黄.芒硝.枳实,用朴.柴胡.黄苓、黄除,健子SAPI急性呼吸Tfi（I炭合征的特彼时间.临味力状”IM女金HflH”前9水¥.临床症状.多器行功能障碣鲸合征内胞*性SAPI并爱徒发文中、手术中和病死率APIIL-6.(H5WM"清腕汤火黄.芒硝.柴胡.黄花白芍.胡黄连.木俞.延胡家SAPI麻麻件后梗阴的持续时M.密案111.-6.IL-8,TNF-"'ITNFa.IL-6.C反应"依闻»旋IMW.1MelMlh急性呼联力迪煤合征冈AP1I1z6.118.TNF-.IL-I.IL-l11大柴胡汤大IL）胡.黄苓.帜实、生第.芍乐半工大中AP1病死率.手术I依率.“入ICU的SAP患并比例.并发。发":卓、炎症相美指标同大黄附f淘大黄.嫩附.绸学SAPT扬迫蝶动.w的i11赫障功能,免段功能.次杭愦后I涮曲和内存素易位.炎除介质的稀放.（工院时大黄大黄酸.大货承，土大货素、芦势大黄案,大莪索甲IeAPT"畅遨功傩1IUe.TNFy.我痛*胀的外彼时何、大便冉通时何.M城淀粉恢发M间、机比率X.全51炎立,那情产赋程度问.住院时间.并发都发生率网芒硝ttlKMSAPtIttf1股桶等窿状.降低炎立林忐物.此淀的附水平".收IAI月UftME11B.XHKI.R3HMAPI崎球介状及体征.血清炎性因的IL:白fWM介米(interleukin);TNF-a：肿坏死因于CIaUmOrnCerfaCIOra)1.1 大承气汤大承气汤是治疗阳明脏腑实证的基础方，又是寒下法的代表方，最早记录在伤寒论中，由大黄、芒硝、枳实和厚朴组成。一项临床随机对照试验划发现,大承气汤可以降低AP患者IL-6、C反应蛋白等炎症指标水平，抑制炎症反应。一项荟萃分析【"】表明，大承气汤及其改良汤剂可显著降低血清IL-6和TNFp水平降低并发症发生率缓解AP患者的临床症状。大承气汤还可通过调节肠道菌群，促进AP患者胃肠道功能恢复口2,有效降低腹内压,减少多器官功能衰竭发生,缩短住院时间,减少住院费用A】。1.2 柴苓承气汤柴苓承气汤是大承气汤的加减方，已在临床应用多年，由大黄、芒硝、枳实、厚朴、柴胡、黄苓、茵陈和桅子组成。早期应用柴苓承气汤可缩短SAP患者急性呼吸窘迫综合征的持续时间，改善患者症状口久另外，针对胆源性SAP,应用柴苓承气汤可降低并发症发生率、手术率和病死率【同。柴苓承气汤还可降低炎症因子IL-6的表达水平，缩短患者住院时间【"I。基质金属蛋白酶9与AP严重程度相关，柴苓承气汤可降低血清基质金属蛋白酶9水平，缓解SAP患者的临床症状，预防多器官功能障碍综合征的发生1叽1.3 清胰汤清胰汤配方为大黄、芒硝、柴胡、黄苓、白芍、胡黄连、木香和延胡索。一项随机对照试验明证明,清胰汤可缩短SAP患者麻痹性肠梗阻的持续时间并降低感染率。一项荟萃分析El结果显示，清胰汤有一定的抗炎及免疫调节作用，可以降低AP患者血液中促炎细胞因子（IL-6、IL-8、TNF-IL-1和IL-IB）水平，显著改善AP患者预后。另外，针灸联合清胰汤可以减轻SAP患者急性呼吸窘迫综合征的临床症状,降低TNF-CQIL-6、C反应蛋白、血清淀粉酶、尿淀粉酶等炎症因子水平12叫1.4 大黄大黄作为AP应用最广的单味中药，具有泻下攻积、清热凉血、泻火解毒和祛瘀通经的功效。大黄口服或鼻饲可以缩短AP患者腹痛腹胀的持续时间，大便再通时间以及血、尿淀粉酶恢复时间，同时降低IL-8、TNF-冰平以及病死率12%一项荟萃分析【25】结果显示，大黄联合早期肠内营养可以改善AP患者的胃肠道功能，缩短腹痛持续时间，抑制全身炎症和病情严重程度。大黄联合胰蛋白酶抑制剂亦可加速胃肠动力恢复，降低血清淀粉酶水平，降低病死率、缩短住院时间以及降低并发症发生率126。1.5 芒硝芒硝的主要化学成分为硫酸钠，其主要功能是改善胃肠道血液循环，恢复胃肠道运动功能，有效防止肠道麻痹。芒硝外敷可显著减轻SAP患者的腹痛等症状，促进排便，降低炎症标志物及血淀粉酶水平2刀。在临床应用中，芒硝多与其他药物联合使用。芒硝联合生长抑素可降低血清炎症相关指标，改善腹痛症状亿叫芒硝联合清胰汤可缩短患者腹部胀痛时间，显著减少胰周积液量，促进胰周积液消退【2叫1.6 其他除上述中草药外，大柴胡汤、大黄附子汤、丹参等在临床治疗AP中亦有良好效果。一项系统评价和荟萃分析田显示，大柴胡汤是治疗AP有效且安全的疗法，可降低患者病死率、手术干预率、转入ICU的SAP患者比例，并改善患者胃肠道症状，降低并发症发生率以及炎症相关指标。在一项随机对照多中心临床试验田中,大黄附子汤可增强肠道蠕动，保护胃肠道屏障功能，减少细菌和内毒素易位和炎症介质释放，保护免疫功能，缩短患者住院时间,改善SAP患者预后。唇形科植物丹参的干燥根及根茎,具有活血调经、袪瘀止痛、凉血消痈等功效。丹参注射液和泮托拉陛钠联合使用，可以有效改善AP患者临床症状及体征，降低血清炎性因子水平130O2中医药治疗AP的靶点及机制AP发病机制涉及一系列复杂的病理生理过程，中医药通过干预腺泡细胞钙超载、调节氧化应激及ER应激、减轻炎症反应、调节细胞死亡方式等,抑制相关靶点及信号通路，保护AP（表2）。«2中医药治疗AP的死点及机制机制中药及相关活性成分纪点/通路干债病理性林超栽清腆汤L柴奉承气汤TCa2-Mg2-ATPfa.SERCA2mRN大脚刈J血清CCK-8抑制辄化应激柴奉承气汤同TNrftZROS.NrHOl途樟IlA1*.大黄M.虾节叫W甘草网、人叁皂普I、W<"1NLRP3.C«PaSCLIL/8.ROS,MDA,MPO,SOD、NF-KB、4-羟趋T:饰假、PI3KAki信号通路阚HSER应激柴苓承气汤、胡取跋一版柴苛元衍生物D叫大河叫糊皮漆3O木斯伸叫唐旭叼JFAM134B.CCPGl.TXNIPHIFl途径、IREIa减轻炎症反应正向DAMPs大吹气汤网.柴苓承气汤阿：大黄素、大黄酸.黄军件.R杨,、积，侬冈、鹰嗤豆芽索AmIHMGBkTNF-a,TLR4/NLRP3途径,T1.R4.RdA.NF-B.NLRP3.TLRiMAPK/NPKB信号传导抻制炎并转量因子激活清腆漏网.改良大柴胡汤网；芍用醉.白策芦髀网.白WIIfiIW1*1,8K拉松脂髀EIAMPKNF-BNLRP3通路,TNFa.11.-1。.小核细胞趋化"白I减少炎症介质释放大柴胡汤、大承气而TSIRTl柚皮素I划,大黄酸MJTNF-a,IL-6.11.-8,IL-10.IL-9.lLl.NLRP3.JAK2/STAT3途径、HMGB-TLR-4-IL-23-IL-I7A轴两节细死亡蹲黄细胞蠲亡清收汤刚.大承气汤阳、小柴胡汤TP-ERKI/2白缜芦静、印苫内南g*秋水仙跋:pp65.MAPK3.PI3KAkt僖号通路调节力啤罗汉果HrUEQ,大黄网11L-9/IL-9受体途径,LC3,LCS(BM),P62.beclin-l抑制细胞焦亡柴军承气汤：大黄酸红景天仆巾、白芥1«Pl1NLRP3.GSDMD.AktNF-B.CaSPaS4s3GSDME、CaSPase1、Caspse-ILAMPKNFBDAMPs：损伤相关分模式(damageassociatedmolecularpatterns);SERCA2：内网钙ATPM2(sarcoplasvnic/cndoplasmicreticulumCa'ATPaSC2);CCK-8：血清加增收缩素八肽(SerUmChQkcySQkininM);Nrft:核因fE2相关因f2(wdCarfauOraythrOid2rclatcdfactor2)；ROS：活性辄(reactiveoxygenspecies)；HO-I：Al红素筋/髀I(hemeoxygenase")：N1.RP3：N。D样受体蛋门3(NQDJikereceptorprotein3);Caspase：半胱氨酸大冬氨酸蛋白IW(CySteinyIaSParmCSPCCifkProtCiruse)；MDA：丙二酹(malondialdehyde);MPO：亩过辄化物丽(myeloperoxidase)；SOD;班辄化物歧化AIi(SUPer。XidediSnWtase)：SIRTI：沉默信息凋»因(1(silentinformationrcgubtor1);NF-B:核因FB(nuclearfactor-kappaB);P13K：硝航微肌解3澈IW(phosphotidyIinositol3-kinasc)：Akt：mFl激解B(PrQteinkinawB);CCPGI：细胞同IW进展蛋白I(CeHCydePrCgreSSionPrOtein1):TXNIP：山火还击白相比作用蛋白(thioredoxininteractingprotein);HIF-la：缺制诱导因f-la(hypoxiainduciblefaclorla)；IREla：机静需要解la(inositolrequiringenzymel