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D-二聚体与肾脏疾病的研究进展2024摘要D-二聚体是交联纤维蛋白的降解产物。D-二聚体水平升高提示血液高凝状态和继发性纤溶亢进，可作为凝血与纤溶系统激活的生物标志物，常规用于血栓，麻病的诊断。D-二聚体水平受年龄、妊娠、血糖、感染、肝衰竭、癌症及卒中等因素影响。D-二聚体水平升高与肾脏疾病密切相关。该文通过综述D-二聚体的产生机制及影响因素、D-二聚体与肾脏疾病的关系以及D-二聚体对肾脏疾病患者预后的预测价值为肾脏疾病的诊断和治疗提供参考。关键词D-二聚体；肾疾病；预后；预测价值一.D二聚体的产生机制及影响因素D-二聚体为纤维蛋白的降解产物，通过肾脏代谢，正常情况下机体血、尿样本中仅能检测到少量D-二聚体。当体内凝血及纤溶系统相继被激活状态下，D-二聚体水平明显增加，预示机体存在继发性纤溶亢进。D-二聚体通常被用于静脉血栓栓塞及肺栓塞的筛查，评估其复发风险，确定抗凝治疗最佳持续时间，当重症患者发生弥散性血管内凝血时，D-二聚体被作为诊断标准之一1-3oD-二聚体的产生及代谢受以下因素的影响，包括。)年龄：D-二聚体水平随年龄增加而升高，研究证实在排除疑似肺栓塞的诊断时，经校正年龄后计算的D-二聚体临界值可以降低肺栓塞的假阳性率40(2)妊娠：妊娠人群中血D-二聚体水平升高，因此用于健康人群静脉血栓筛查的D-二聚体正常参考值不适用于妊娠人群5-6o(3)高血糖：高血糖可引起血液凝固性增高，导致血栓形成，D-二聚体水平升高。(4)感染：重症感染及严重急性呼吸综合征冠状病毒(severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)感染时,血栓形成风险显著升高，D-二聚体水平异常升高7o研究证实，D-二聚体升高与严重社区获得性5市炎高病死率8及SARS-CoV-2感染后的不良预后相关9-11o一项纳入483例SARS-CoV-2感染住院患者的研究发现,D-二聚体升高可作为患者死亡的有效预测指标120D-二聚体升高还与糖尿病及高龄显著相关12o乙型肝炎病毒感染也可导致D-二聚体升高13z肝硬化失代偿期、肝衰竭时凝血及纤溶系统紊乱，血D-二聚体显著升高可作为此类患者病情加重及不良预后的独立预测因素14-150(5)癌症：部分恶性肿瘤患者血D-二聚体水平升高，且与疾病不良预后相关16-19o研究证实,确诊癌症与发生急性缺血性脑卒中的间隔时间越短，D-二聚体越高,手术机会越小，患者预后越差200(6)卒中：本课题组对慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)合并脑卒中患者研究发现，卒中组患者D-二聚体水平显著高于非卒中组21o卒中患者术前D-二聚体水平可作为颅内大血管闭塞紧急机械取栓后脑再灌注成功和预后的预测因素22o见图1。!凝血侑1网I族血的.卜HyII-缰.门原I纤，.一-II灯推定后M-I高龄.妊益.高也糖.感染、肝浅竭.<a疝、杰中II轩可解IIT泮二DJ：IDn.DDE等卜1交联灯;而图1D-二聚体的产生机制和影响因素示意图注：X'：X碎片；Y'：Y碎片；D':D碎片；E':E碎片；DD:D-二聚体;DD/E:D-二聚体/E复合物二、D-二聚体与肾脏疾病1. D-二聚体与肾病综合征：肾病综合征表现为大量蛋白尿、低蛋白血症,肝脏代偿性蛋白合成增加，凝血因子合成增多，凝血及纤溶系统失衡；同时，有效血容量减少及高脂血症加重高凝状态，常发生血栓栓塞并发症。一项纳入100例肾病综合征患者的观察性研究发现，临床上无明显血栓形成的肾病综合征患者中也存在D-二聚体水平升高，并且与年龄、蛋白尿严重程度及血清白蛋白水平独立相关，但未发现D-二聚体基线水平与随访2年后患者血栓形成存在相关性23o2. D-二聚体与估算肾小球滤过率(estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR):慢性肾衰竭、CKD急性加重及急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)均表现为eGFR下降，由于D-二聚体通过肾脏排泄,eGFR下降可导致D-二聚体排泄减少。CKD患者表现为高凝状态，终末期肾病(end-stagerenaldiseasezESRD)患者可同时表现为高凝或低凝状态。部分首次血液透析(hemodialysis,HD)患者的透析通路采用中心静脉置管，大多数维持性HD患者的透析通路为动静脉内屡,中心静脉置管与动静脉内屡均有血栓形成风险，为HD患者高凝状态的原因之一。HD需要使用抗凝剂，抗凝剂的长期使用存在出血风险，为HD患者低凝状态的原因之一。一项纳入120例CKD患者包括CKD25期、首次HD及维持性HD患者的研究显示，CKD患者凝血酶复合物和D-二聚体水平显著高于健康人群，HD患者D-二聚体水平升高更为明显241CKD患者与健康人群的国际标准化比值的差异无统计学意义，但HD患者国际标准化比值明显升高，首次HD患者国际标准化比值升高更为明显240Darlington等25对70例ESRD患者的血栓弹性成像分析发现,41.4%的患者具有高凝特征，42.9%的患者表现为低凝特征,15.7%的患者同时存在高凝和低凝异常状态。大量研究显示D-二聚体与eGFR有明显的相关性26-28L一项前期纳入1082例临床疑似血栓栓塞患者的研究发现，D-二聚体水平随eGFR下降逐渐升高281后续纳入14477例疑似血栓栓塞患者其中CKD1253例，AKI228例，CKD急性加重117例，根据eGFR重新设定D-二聚体诊断临界值，即eGFR为3060mlmin-1(1.73m2)-1时,D-二聚体1306gL为诊断临界值，eGFR30mlmin-1(1.73m2)-1时,D-二聚体1663gL为诊断临界值，结果显示,根据eGFR重新设定的D-二聚体诊断临界值在诊断血栓栓塞疾病方面的安全性更可靠，且假阳性率明显下降290因此,根据eGFR水平重新设定的D-二聚体诊断临界值在血栓栓塞疾病诊断中可降低假阳性率，同时可减少不必要的肺动脉血管造影及血管彩超等检查。三、D-二聚体对肾脏疾病患者预后的预测价值1.AKI:本课题组对381例非肾科住院的AKl患者临床资料的回顾性分析发现，肾前性AKI占84.25%,其中因手术引起肾脏低灌注占27.56%;肾性AKl占11.02%,其中神经外科、普外科、心外科、心内科、呼吸科和神经内科患者AKI漏诊率偏高30Jo由此可见，部分非肾科医师临床工作中易忽视AKl的发生。AKl的发病机制至今尚未完全阐明，中心环节为eGFR下降，而D-二聚体可随eGFR下降升高。本课题组前期研究发现肾前性及肾性AKI占比较高，肾前性AKI发病的主要机制为肾脏血流灌注急剧减少，常发生于有效循环血量不足情况下，部分患者伴有微循环淤血或大失血引起的凝血功能紊乱；急性肾小管坏死引起的肾性AKI发病机制之一为肾血管及血流动力学异常，包括肾灌注压降低、肾血管收缩、肾毛细血管内皮细胞肿胀及肾血管内凝血，凝血及纤溶系统激活，导致凝血功能紊乱。一项纳入389例SARS-CoV-2感染患者的研究发现，143例AKI患者中发生血栓事件59例，证实D-二聚体升高可作为预测AKI患者发生血栓栓塞的因素310一项纳入871例心脏手术患者的研究显示，心脏手术相关AKI占29.7%,且心脏手术相关AKI的发生风险与患者术前血D-二聚体水平呈正相关32另1项纳入617例活体肝移植手术患者的研究发现，术前D-二聚体升高组活体肝移植患者术后AKI发生率显著高于术前D-二聚体正常组，且术前D-二聚体升高组活体肝移植患者的早期移植肝衰竭发生率更高，重症监护病房住院时间更长，病死率更高330在非手术疾病中研究发现D-二聚体升高可预测运动性中暑后横纹肌溶解综合征患者AKI的发生风险340一项纳入550例因急性心肌梗死接受经皮冠状动脉介入术治疗患者的研究发现，入院时D-二聚体690gL是经皮冠状动脉介入术患者造影剂相关AKI和长期病死率的独立预测因素35L此外，D-二聚体1108gL是妊娠相关AKI的独立预测因素，且D-二聚体水平与AKI病情进展显著相关，同时D-二聚体水平升高增加AKI孕妇进入透析及死亡的风险3602.糖尿病肾病：本课题组对本院血液净化中心513例接受维持性HD治疗的ESRD患者的回顾性分析发现,ESRD病因中糖尿病肾病占27.51%,慢性肾小球肾炎占7.6%,CKD(此类患者无明确病因，已排除继发性肾损害，多考虑慢性肾小球肾炎可能)占比55.56%,糖尿病肾病组患者开始透析时eGFR更高，临床症状更多，生存质量更差37o糖尿病患者的D-二聚体水平升高，高D-二聚体水平与2型糖尿病患者心血管疾病事件风险增加相关，是糖尿病合并急性冠脉综合征患者预后不良的独立预测因素，因此D-二聚体的检测可能改进目前2型糖尿病患者发生心血管疾病的风险分层38-39o糖尿病合并早期肾损伤患者D-二聚体水平高于单纯糖尿病患者，并随着糖尿病肾病病情进展逐渐升高40-41L3. CKD和心血管疾病:70%的CKD患者和36%需要透析的ESRD患者患有心力衰竭，心血管疾病约占透析患者死亡原因的50%42-44L一项纳入78例HD患者的研究显示，C反应蛋白、白细胞介素6、纤维蛋白原和D-二聚体等炎性及凝血指标均升高,其中C反应蛋白与D-二聚体水平呈正相关45,提示透析患者的高凝与炎症相关。研究证实血D-二聚体是透析患者合并心血管疾病的标志物及独立风险因素461D-二聚体与老年射血分数减低的心力衰竭住院患者的不良预后独立相关47oD-二聚体885gL与老年心力衰竭患者全因死亡显著相关,可作为其强化治疗的早期预测因素48L4. 动静脉内屡(arteriovenousfistulazAVF):AVF是大多数接受维持性HD患者的首选途径,但AVF失败是创建功能性HD血管通路的主要问题49-51oAVF失败定义为AVF成熟后丧失HD血管通路功能,或首次穿刺前血栓形成，或AVF使用期间永久性丧失血管通路功能520项研究纳入538例AVF患者其中包括研究开始时AVF失败患者120例，在12、24、36、48和60个月进行随访，发现D-二聚体是AVF失败的独立预测因素53o而另1项纳入290例AVF患者的研究，同样在12、24、36、48和60个月进行随访，发现术前D-二聚体并不能预测ESRD患者前臂AVF的失败540因此,D-二聚体对AVF失败的预测价值仍需进一步证实。一项纳入24例AVF急性血栓形成后手术取栓患者的研究显示，血流(ml)/D-二聚体(ng/ml)<0.63是其血栓复发的独立预测因素551综上，D-二聚体与肾脏疾病密切相关，D-二聚体对多种肾脏疾病不良预后的预测价值仍需研究证实。临床医师应充分解读D-二聚体水平升高的影响因素及D-二聚体对多种肾脏疾病不良预后的预测价值从而更好地将其应用于临床实践，为患者制订最佳的治疗方案。参考文献1. FavresseJ1LippiGfRoyPM,etal.D-dimer:preanalyticallanalytical,postanalyticalvariables,andclinicalapplications.CritRevClinLabSci,2018,55(8):548-577.DOI:10.1080/10408363.2018.1529734.2. FalsterC,AndersenNH.DiagnosticaccuracyoffibrinD-dimerJ.UgeskrLaeger;2022,184(28):V01220074.3. "D-二聚体检测-急诊临床应用专家共识组."D-二聚体检测"急诊临