2024缺血性脑卒中的二级预防.docx

2024缺血性脑卒中的二级预防脑卒中的二级预防是针对已发生脑卒中的患者预防其再发，危险因素的控制仍是重要环节不可忽视。同时，还需要根据脑卒中的病因及发病机制进行危险分层，采取不同的二级预防治疗策略，只有科学地判断患者的危险程度，才能采取正确有效的防治措施及合适的治疗强度。抗栓、调脂及降压治疗构成了脑卒中二级预防的三大基石。抗血小板治疗抗血小板单药治疗证据充分自阿司匹林在20世纪中叶被尝试用于治疗缺血性卒中以来，大量的循证医学证据有力地证实了抗血小板治疗对缺血性卒中二级预防的有效性。2002年抗栓试验协作组（ATe）发表的对195个比较用与不用抗血小板药物治疗效果的随机对照试验（主要是阿司匹林）的系统评价显示，既往有缺血性脑卒中或TIA的患者每100o例接受29个月的抗血小板治疗避免了36例不良事件的发生（其中25例是非致死性脑卒中）,减少15例非致死性血管事件发生及15例患者死亡，远远高于每1000例患者12例颅外出血事件的发生，而且绝大多数是非致命的，获益明显。既往有缺血性脑卒中或TIA的患者接受29个月的抗血小板治疗后,颅内出血绝对危险度的增加小于1100（抗血小板治疗使颅外出血增加了约1倍，主要是胃肠道出血。阿司匹林是研究最为广泛的抗血小板药物，在近IooOo例既往有缺血性脑卒中或TlA的患者（11个随机对照试验）中，阿司匹林使严重血管事件的复发风险下降了17%o氯毗格雷预防卒中的效果在CAPRIE研究中也被证实与阿司匹林一样有效，亚组分析显示对于具有更高复发风险患者（既往脑卒中、外周血管疾病、症状性冠状动脉疾病或糖尿病）,氯叱格雷可能优势更大。双联抗血小板治疗一曙光初现双联抗血小板预防脑卒中被寄予很大希望，但过强的抗血小板治疗不可避免会带来出血风险的增加，诸多相关的临床试验在此折戟沉沙，但对双抗治疗的不断探索也带来新的曙光。阿司匹林联合氯口比格雷包括match,charismaxfaster和sps3等一系列不同剂量组合的双抗治疗研究结果均提示双联抗血小板的复合血管事件较单一抗血小板药物组减少，但获益被出血并发症的增加所掩盖，就在双抗治疗领域一片灰暗之时，2013年氯叱格雷用于伴有急性非致残性脑血管事件高危人群研究（CHANCE研究）发表,研究入选了发病时间在24小时内5170例高危TIA（ABCD2评分4）和轻型卒中患者（NIHSS评分3）,随机分为氯叱格雷（负荷剂量30Omg继之75mgd）+阿司匹林（75mgd,21天后停用）及阿司匹林（75mgd）+安慰剂组,服用90天，结果显示：双联治疗组最初90天内任何卒中的相对风险比阿司匹林单药治疗组低32%（HR=O.68;p<0.001）,缺血性卒中风险绝对降低3.5%。两组出血性卒中、心肌梗死和心血管死亡发生率相同。双联治疗组任何出血的风险为2.3%,而阿司匹林单药组为1.6%(p=0.09),显示了阿司匹林及氯叱格雷联合治疗在降低高危TIA及轻型卒中患者卒中复发方面优于阿司匹林单药治疗，且不增加严重出血风险。本研究的成功与其启动双抗的时间更早及双抗维持的时间更短有关。2018年纳入4881例高危TlA和小卒中患者的POINT研究在欧美人群中再次证明了CHANCE研究的结果，氯毗格雷联合阿司匹林组90天时缺血性事件发生率为5%,而阿司匹林组为6.5%(HR=O.75,p=0.02),两组90天时大出血事件发生率分别为0.9%和0.4%(HR=2.32,p=0.02).双抗连用90天在降低卒中复发的同时，也显著增加了大出血的风险。这也印证了CHANCE研究双抗维持21天显得更为合理。2018年中国急性缺血性脑卒中诊治指南推荐：对于不符合静脉溶栓或血管内取栓适应证且无禁忌证的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林150300mgd治疗Q级推荐,A级证据)。急性期后可改为预防剂量(50300mgd);对不能耐受阿司匹林者，可考虑选用氯叱格雷等抗血小板治疗(11级推荐，C级证据)；对于未接受静脉溶栓治疗的轻型卒中患者(NlHSS评分3分),在发病24小时内应尽早启动双重抗血小板治疗(阿司匹林和氯毗格雷)并维持21天，有益于降低发病90天内的卒中复发风险，但应密切观察出血风险Q级推荐，A级证据)。阿司匹林联合双喀达莫欧洲卒中预防研究(ESPS-2)入选既往3个月发生过TIA或脑卒中的患者,随机分入缓释双喀达莫组、阿司匹林组、联合用药组及安慰剂组，结果显示在降低卒中风险方面，前三者均优于安慰剂组，联合用药组优于两者单用。EARLY研究评价了阿司匹林联用双口密达莫在缺血性卒中或TIA急性期治疗的有效性及安全性，结果同样显示其是安全有效的。另外ESPR11研究，比较阿司匹林联用双喀达莫与单用阿司匹林对6个月内发生过TIA或小卒中（mRS3分）患者预后的影响,结果显示联合用药优于单用阿司匹林,但不良反应及停药率较高，而一项包含了5项随机对照研究的荟萃分析显示，阿司匹林与缓释双口密达莫制剂相对于单用阿司匹林的卒中复发风险更低。但头痛这一不良反应影响了服药的依从性。2014年中国脑卒中二级预防指南推荐阿司匹林和缓释双口密达莫联用可作为阿司匹林或氯口比格雷的替代药物治疗。抗凝治疗一风险与获益的博弈预防非心源性缺血性卒中/TIA风险大于获益2002年发表的系统评价收集了5个高质量随机对照试验（包含4076例既往6个月内有TIA或小卒中的患者）,比较进行长期（大于6个月）的口服抗凝剂治疗与抗血小板（阿司匹林）缺血性卒中二级预防的效果及安全性，并进行亚组分析以比较低强度（INRl.42.8）、中等强度QNR2.13.6）和高强度QNR3.04.5）治疗的效果及安全性。结果显示：对卒中二级预防，还没有充分的证据显示中等强度的口服抗凝治疗预防卒中复发，高强度的抗凝治疗不建议使用，出血风险增加，低强度的抗凝治疗效果不及阿司匹林，同样2007年发表的欧洲-澳洲缺血性卒中试验(ESPRlT)显示华法林在非房颤导致的卒中患者的二级预防并不优于阿司匹林。心源性缺血性卒中GA的抗凝治疗一获益大于风险一份涉及29项临床试验、28044例缺血性卒中伴心房颤动的患者的荟萃分析提示，抗凝和抗血小板治疗分别使卒中的发生率下降了64%和22%,抗凝治疗的疗效优于抗血小板治疗并且抗凝治疗引发的主要出血事件的绝对增高值明显低于卒中发生的绝对降低值。2005年发表的ACTIVE-W的研究和2009年公布的ACTIVE二期研究(AeTIVEA)的结果显示，华法林优于双联抗血小板治疗，对于不能或不愿接受口服抗凝药华法林的心房颤动患者，氯口比格雷联合阿司匹林治疗相比单用阿司匹林治疗组，显著减少主要血管事件，但大出血发生率和卢页内出血发生率升高，而致命性出血和出血性脑卒中则没有显著升高。中国卒中学会脑血管病临床管理指南推荐：伴有心房颤动的缺血性卒中或TIA患者,应根据缺血的严重程度和出血转化的风险，选择抗凝时机。建议出现神经功能症状14天内给予抗凝治疗预防卒中复发，对于出血风险高的患者，应适当延长抗凝时机(Ila类推荐，B级证据);伴有心房颤动的缺血性卒中或TIA患者，若不能接受口服抗凝药物治疗，推荐应用阿司匹林单药治疗Q类推荐A级证据),也可以选择阿司匹林联合氯口比格雷抗血小板治疗(11a类推荐,B级证据)。降压治疗高血压是脑卒中或TIA的主要危险因素，无论收缩压还是舒张压升高均与脑卒中或TlA发生密切相关,培噪普利预防卒中再发研究(PROCRESS)奠定了降压治疗在脑卒中二级预防中的地位，尽管如此，在二级预防降压治疗领域仍存在诸多悬而未决的问题。降压目标：个体化选择卒中二级预防降压治疗拥有强有力的证据支持，但降压目标值则无统一意见。PROGRESS研究的事后分析显示血压降低程度和卒中复发直线相关,尤其是出血性卒中，血压在11575mmHg水平的人群随访卒中复发风险最低，似乎没有发现明显的下限，但是既往有研究指出卒中血压水平与卒中复发风险存在"'型关系，血压过低可能使心脑血管事件风险增高，在考虑降压治疗目标值的过程中，需要强调降压目标个体化。2003年Rothwell等在对8328例症状性颈动脉狭窄患者的高血压水平与卒中风险的分析中发现，双侧颈动脉狭窄70%者，收缩压低于140mmHg者，其卒中风险增加52%,而>16OmmHg者卒中风险减少50%,这提示临床针对双侧颈内动脉重度狭窄的患者降压需谨慎。而这是否适用于颅内动脉狭窄患者呢?WASID研究针对症状性颅内动脉狭窄患者降压进行的事后分析显示卒中再发风险在收缩压160mmHg、140149mmHgx120-139mmHgx119mmHg四组中依次降低，收缩压160mmHg组明显高于其他三组，提示症状性卢页内动脉狭窄患者并非降压禁忌，在支架和积极药物管理预防颅内动脉狭窄患者卒中复发(stentingversusaggressivemedicalmanagementforpreventingrecurrentstrokeinintracranialStenoSiS,SAMMPRIS)研究中，均给予了积极的降压治疗(SBP<140mmHg),结果显示强化内科治疗组与WASID研究人群相比临床预后更好，但对由于颅内外动脉狭窄造成的低血流动力学原因导致的急性缺血性卒中或TIA,早期降压可能会加重脑灌注不足并引发脑卒中加重或再发，需谨慎。皮质下小卒中的二级预防(thesecondarypreventionofsmallsubcorticalstrokestrail,SPS3)研究显示,虽然强化降压(收缩压13OmmHg)与标准降压(130140mmHg)在减少卒中事件的发生上无统计学意义，但是能显著减少出血性卒中的发生。降压药物选择：最佳药物不明确2009年的一项包括147项临床研究涉及上千万患者的荟萃分析证实，五大类降压药的有效性。与其他降压药对比，钙拮抗剂是唯一一个预防卒中明确优于其他种类的降压药。PATS与PROGRESS研究证明了利尿剂以及利尿剂联合ACEI二级预防作用。唯一一项卒中二级预防头对头的MOSES研究发现依普沙坦优于短效尼群地平。而PROFESS研究未能显示ARB优于安慰剂，ARB类药物在卒中二级预防中的地位尚不明确。因此2011年美国缺血性卒中/TIA二级预防指南对利尿剂联合ACEl给予明确推荐，同时也指出最好降压药物由于证据不足尚不明确，具体用药应更个体化。血压变异性：精细管理血压变异性和卒中风险之间的关系是近年来的研究热点。心脑血管事件的发生风险不仅取决于血压值的大小，还取决于血压是否稳定。2010年Ascot-BPLA研究回顾分析对长时血压变异性与靶器官的关系进行深入研究，收缩压变异性越大，卒中风险越高，2010年柳叶刀的4篇研究结果显示，血压平均值不能完全解释降压治疗带来的获益，血压的不稳定性和变异性与脑血管事件密切相关，长程血压变异性是强的卒中和冠心病的预测因子，短程血压变异也能预测心脑血管事件风险，但其效果远不如长程血压变异。中国缺血性卒中及短暂性脑缺血发作患者血压与卒中结局的临床队列研究（bloodpressureandClinicaloutcomeinTIAorischemicstroke,BOSS）亦证实基于家庭血压监测的长时血压变异性较基于动态血压监测的短时血压变异性，对卒中复发有更大的预测价值。血压变异性的发现为降压药物的效果差异提供了一定解释，与阿替洛尔比较，长效钙拮抗剂氨氯地平显著降低血压变异性，而且被认为是氨氯地平预防卒中和冠心病明显优于阿替洛尔的原因。ACCOMPLISH研究显示，基于氨氯地平的联合治疗拥有更优的效果，这也给临床选择长效钙拮抗剂作为卒中预防的有效佐证。中国脑血管病二级预防指南2014推荐：既往未接受降压治疗的缺血性卒中或TIA患者，发病数天后如果收缩压140mmHg或舒张压90mmHg,应启动降压治疗（I类推荐A级证据）；对于血