2024基于免疫应答的急性胰腺炎中西医协同诊治策略.docx

2024基于免疫应答的急性胰腺炎中西医协同诊治策略摘要急性胰腺炎是临床常见的危急重症，临床治疗已经形成了多学科、中西医协同治疗的模式。但其病因病机复杂多变，其中免疫应答在疾病的发生和转变过程中至关重要，因此笔者基于免疫应答反应在急性胰腺炎疾病进展不同阶段的变化，以及出现相关并发症的病理生理基础的思考，针对该疾病的生物学特点和规律，总结出合理的按病程实施的中西医协同管理策略,以期促进该疾病治疗的最优化、精准化。急性胰腺炎(acutepancreatitis,AP)是由多种病因引起的胰酶激活导致胰腺局部炎症反应的常见消化系统疾病。AP具有起病急、病情重、并发症多、病死率高等特点，近年来发病率有明显增加的趋势，中国20年间发病率由0.19%上升至0.71%1o研究表明，AP的发生和发展机制较复杂,除经典的胰酶异常激活-自身消化学说、腺泡细胞损伤之外，近年来线粒体功能障碍、内质网应激、钙超载等机制也逐渐受到重视2,尤其是在AP发生发展的各个时期，自身免疫调控异常都起到重要作用。疾病早期，损伤的腺泡细胞释放趋化因子、细胞因子和各种黏附分子，招募和介导免疫细胞浸润到损伤部位，损伤和坏死细胞释放的细胞内容物激活单核细胞和中性粒细胞，加重炎症反应。随着病程的进展，以抗炎细胞因子如转化生长因子平、白细胞介素(interleukin,IL)-4和IL-IO为特征的抗炎反应综合征(compensatoryanti-inflammatoryresponsesyndrome,CARS)出现，加重坏死物积聚，继发严重感染3。因此,及时诊断或及早干预AP的发生发展避免早期过度炎症反应及后期CARS非常重要。AP的多学科综合救治模式已逐渐成为共识，中西医协同可将西医以疾病为主的模式化诊疗和中医的个性化诊疗相结合,形成辨证论治、病证结合的诊疗模式4。所以在AP的诊断、治疗中中西医协同可以充分发挥两者的优势，为患者提供全面、合理、个体化的治疗方案，促进疾病的康复。但目前治疗中还存在救治理念不统一、相关学科介入时机不明确、并发症处理不完善的问题5。所以应建立规范的综合诊治思路，在不同时间点优化多学科处置流程。本文结合笔者所在团队中西医多学科协作管理经验,基于免疫应答机制，针对AP的生物学特点和规律，根据病程实施中西医协同管理策略。1 AP各阶段的免疫应答特点1.1 初期AP初期的免疫应答特点是胰腺微循环障碍及病理性钙超载。常见的腺泡细胞毒素如乙醇、尼古丁和胆汁酸，或导管阻塞、导管内酸化和导管细胞暴露于胆汁酸引起的导管内事件，使腺泡细胞和免疫系统产生交互，早期炎症反应持续性放大6,促炎性介质和细胞因子释放，进而提高毛细血管的渗透性，引发毛细血管渗透综合征，血浆持续渗透到腹腔、腹膜后间隙以及胰周，腹腔大量炎性介质积聚造成患者出现低血容量、腹膜炎、低血压甚至休克，加重胰腺灌注不足。微循环障碍通过以下途径影响AP的进展，包括局部血管活性因子分泌、血管通透性增加、缺血-再灌注、血管内凝血和白细胞黏附7。病理性钙超载也是加重AP的另一个重要机制。细胞质内的钙离子内流是腺泡细胞的必要生理反应，但细胞内病理性钙超载将导致线粒体内外膜通透性增加。当钙通道处于高电导状态时，三磷酸腺苗(ATP)的生成最终会消失,导致线粒体通透性增加，继而触发细胞死亡。ATP消耗会促进有毒的钙离子通过破坏ATP依赖的内质网钙离子泵和质膜钙离子泵，引起胰腺腺泡细胞及腺管细胞中的线粒体损害和ATP耗竭,进而导致细胞死亡和胰腺坏死8。1.2 感染期AP感染期的免疫应答特点是肠黏膜屏障损害及CARS、全身炎症反应综合征(systemicinflam-mationresponsesyndrome,SIRS)的出现。止匕阶段胰腺内炎性细胞被激活，大量释放细胞因子和炎性介质，造成了胰腺局部炎性反应，并引起肠道屏障功能障碍。肠道细菌和内毒素的易位进一步刺激已活化的单核-巨噬细胞,释放过量的细胞因子,引发炎性介质的瀑布样级联反应，导致SIRSo而SIRS过强则导致炎症反应失控，使细胞因子由保护作用转为损伤性作用，局部组织及远隔器官均遭到损伤而导致多器官功能障碍综合征(multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS),同时抗炎因子的大量释放则导致CARS,进而继发全身免疫功能严重低下，引发全身性感染，甚至再度发生MODS313后遗症期及恢复期AP后期和恢复期，胰头及周围区域的坏死和炎症反应除了对十二指肠造成直接损伤外还可以导致局部血运障碍，门静脉和肠系膜上静脉系统的血栓及微血栓形成进一步加剧了十二指肠的淤血，导致十二指肠黏膜脆弱和容易穿孔9。消化道屡是重症急性胰腺炎(severeacutepancreatitis,SAP)较为常见的局部并发症之一,主要包括结肠瘦、十二直肠瘦和胃瘦，其中十二指肠屡的发生率为2.0%7.7%,仅次于结肠屡10。此外，AP哨兵事件假说(sentinelacutepancreatitiseventhypothesis,SAPE)仍被认为是AP向慢性胰腺炎(chronicpancreatitis,CP)转化的可能机制。SAPE假说认为CP是免疫介导的连续性过程，其启动需要募集并活化炎性效应器和应答细胞。当某一次足够严重的AP发作,使得免疫系统激活单核细胞并使其成为胰腺的常驻细胞，此次AP发作则成为哨兵事件。而反复的AP发作或是持续的腺泡损伤可致胰周纤维化出现，直至发展为CPr11。2基于AP免疫应答的中西医协同分期治疗策略2.1 AP急性期主要以液体复苏、肠内早期营养和中医化瘀通腑之法为主针对AP急性期胰腺微循环障碍及病理性钙超载的免疫应答特点，治疗上主要以早期液体复苏和营养支持为主，维持内环境稳态、改善全身多器官功能及防止继发感染，外科干预时机应尽可能推迟至发病4周后口2,但随着微创特别是内镜清创技术的发展，近年来有部分研究发现早期干预、尤其是内镜下引流安全有效13,微创引流可以减轻全身脓毒症反应，促进坏死组织的液化和包裹14,因此可更快纠正脓毒症和器官功能衰竭(organfailure,OF)15oAP早期胰腺、胰周和第三间隙液体潴留导致的血管内有效容量减少，而呕吐、经口摄入减少和胰腺周围炎症也会导致液体不足，易发生低血容量状态和毛细血管渗漏综合征，可致呼吸、循环、肾脏、微循环功能衰竭，加重胰腺或胰周坏死，合理的液体复苏是早期综合救治的重要支持治疗手段之一，可减轻SIRS和胰腺坏死，保护器官功能16-17,方案首选等渗晶体液并采用目标导向性液体复苏方案，需要考虑到积极复苏导致的液体超载风险，并进行调整18。营养支持方面，笔者所在团队通常通过由医师、临床药师、营养师及护士组成的营养支持小组来对AP进行肠内和静脉营养支持。胰腺作为重要的消化器官，AP的早期营养治疗非常重要，营养治疗被公认为AP管理的第3步19,48h内进行肠内营养(使用或不使用鼻空肠管)可降低SAP患者的死亡率20。AP患者因代谢亢进或脓毒症而处于高代谢和高能量消化状态，其能量和蛋白质需求较高220-21,近80%的SAP患者会出现蛋白质损失并伴有负氮平衡，而负氮平衡与死亡率增加相关22-23。此外，SAP时微循环障碍和大量炎性介质的释放导致肠黏膜细胞过度凋亡甚至坏死、肠黏膜通透性增加以及肠道局部淋巴细胞和肝KUPffer细胞的免疫屏障功能减弱,同时肠动力障碍导致细菌过度繁殖，从而发生肠道菌群移位，导致胰腺坏死组织感染或感染相关OF的发生24。因此合理营养支持的目的不仅在于改善SAP患者的营养状况,更重要的是在于维护肠道黏膜屏障及机体免疫功能，以防止肠道菌群移位而发生感染19。早期营养特别是肠内营养支持，可补充热量损失，增加内脏血流以保持肠道黏膜的完整性，以及刺激肠道运动，阻止感染的加重18。欧洲肠外肠内营养学会(theEuropeanSocietyforClinicalNutritionandMetabolism,ESPEN)建议肠内营养应尽早开始，即入院后2472h内，以防口服喂养不耐受25。美国胃肠病学协会建议轻度AP患者在24h内开始经口喂养26。对于无法经摄入食物的个体，应在入院后2472h内开始肠内营养支持25。中医治疗方面，急性胰腺炎中西医结合诊疗指南27明确指出,中西医协同的优势在早期发挥最大作用，因此中医药应尽早介入，在患者急性反应期进行综合治疗，可以预防脏器功能障碍，降低病死率。中医认为AP发病早期，气滞、湿阻、热壅兼见，腑气不通为基本病机，而滞而不畅正是瘀的基本特征，具体表现为气机阻滞之不通、食积肠腑之不通、血瘀阻络之不通、湿热蕴结之不通28,因此瘀结是该阶段的主要病理特点。并且瘀的状态与现代医学中微循环障碍十分类似，AP患者T殳存在血液黏滞度高、血液浓稠、血液高凝等病理改变，与因血瘀引起的微循环障碍密切相关。所以AP早期的治疗应以通瘀为主，并将其贯穿整个疾病的治疗过程。笔者所在团队在AP早期临床治疗中多采用大柴胡汤合膈下逐瘀汤口服或管喂以清热导滞，攻下逐瘀，配合四川省名中医周紫娟主任医师的经验方胰痒通方保留灌肠、成都市第三人民医院自制临方调配药物金黄散外敷胰腺体表投影区，均强调活血化瘀治法。针灸处方则采用具有行气活血、通腑泻热的穴位，以强刺激、通泻法为主。中医药疗法在缓解AP早期腹痛、呕吐方面有明显疗效，在症状改善中发挥主要作用，采用中药灌肠配合针灸和中药外敷可用于AP早期疼痛的管理，多项荟萃分析29-31均表明中药复方和针刺疗法均可明显缩短腹痛缓解时间。2.2 AP感染期以抗感染、微创外科以及中医化瘀解毒之法为主针对AP感染期肠黏膜屏障损害及出现CARS的免疫应答特点，内科治疗最主要的策略即为抗感染。另一方面，虽然AP以非手术治疗为核心的多学科综合救治模式已逐渐成为共识，但内镜下经腔壁治疗、微创外科坏死组织清除引流手术甚至开腹清创手术仍是感染性胰腺坏死(infectedpancreaticnecrosis,IPN)的关键治疗手段。在创伤递升式分阶段治疗策略(step-upapproach)32指导下,过去10年经皮穿刺置管引流(percutaneouscatheterdrainage,PCD)是手术治疗IPN的第一步选择。PCD失败后，微创坏死组织清除手术逐渐替代传统开腹胰腺坏死组织清除术(OPenpancreaticnecro-sectomyzOPN)成为标准治疗方案33。它通常包括视频辅助腹膜后清创手术(video-assistedretroperi-tonealdebridement,VARD)、小切口胰腺坏死组织清除(smallincisionpancreaticnecrosectomy,SIPN超声内镜引导下经腔壁引流术(endoscopicultrasound-guidedtransluminaldrainagefEUS-TD普°OPN成为升阶梯模式下最后一个手术方式选择。目前VARD、SIPN等微创坏死组织清除手术方式被广泛应用34,其中VARD可使用腹腔镜、经皮肾镜等硬镜,也可使用胆道镜、胃镜等软镜进行操作35-36。笔者所在团队在多年的IPN诊治过程中发现，感染坏死物在体内位置不同，其周围邻近脏器结构存在明显差异，从而可能有利于或不利于某一种入路的治疗方式,即不同部位的IPN具优先选择的干预方式存在差异。2020年国内曹锋等37根据IPN感染积液区域的分布特点提出分区分型,从而选择相应不同入路进行腹腔镜辅助胰腺坏死组织清除，可安全有效地治疗IPNo2021年孙备团队38结合临床实践及相关文献，根据感染坏死的发生部位和处理方式不同，提出IPN的4种分型。笔者所在团队近年来根据IPN的不同分型38,将各种外科干预方式(包括PCD、VARDxSIPNxOPN等)选择性地与