传染病防治：丁型病毒性肝炎.docx
传染病防治：丁型病毒性肝炎丁型病毒性肝炎是由丁型肝炎病毒(HDV)引起的肝脏疾病。HDV是一种亚病毒，只有在辅助病毒HBV存在时才能形成病毒颗粒。合并感染HDV易导致慢性化，并可使乙型肝炎病情加重。(一)病原学HDV是一种较小的缺陷单链RNA病毒,病毒颗粒呈球形，直径为3537nm,以HBsAg作为外膜，外膜下为核衣壳，即HDAg,HDVRNA被HDAg包裹。目前HDV归类于代尔塔病毒属,但该属暂不归任何科。HDV基因组为共价闭合环状单股负链RNA,全长为1679bp,分子结构非常独特，在病毒颗粒中只有基因组RNA；在细胞内除基因组外，还有抗基因组RNA。抗基因组链，为环状正链RNA,可与HDV基因组RNA互补，是HDVRNA复制的中间体。HDV基因组RNA和抗基因组RNA均有核酶活性，可自身催化裂解和连接反应，因此，核酶活性是HDV复制所必需的。由于新生子代HDV的包装需要HBSAg,因此HDV是一种缺陷病毒。现已证明，除HBV外，土拨鼠肝炎病毒(WHV)及鸭乙型肝炎病毒(DHBV),也能为HDV提供外膜蛋白。HBV对HDV的组装、释放、保护和吸附等方面起辅助作用，但HDV在肝细胞内的复制可能并不一定需要HBV的辅助，只要HDVRNA进入宿主细胞，不论有无HBV预先感染，HDVRNA都能复制和表达，只是单一HDV感染时病毒复制水平低，HBV的存在有助于促进HBV的复制和分泌。HDV与HBV重叠感染时,HDV的复制可抑制HBV的复制,表现为血清HBSAg、HBeAg和HBVDNA水平下降，肝组织内HBsAg减少、浆膜型HBCAg相对减少而核型HBcAg相对增加。因此，HDV和HBV重叠感染的患者肝移植后较少发生HBV再感染，HBlG的应用有更好的被动免疫保护效果。HDV有3种基因型。I型主要见于美国和欧洲，有IA和IB两个亚型，IB也见于亚洲。H主要见于亚洲，In型见于南美洲北部地区，并与暴发性肝炎或病情较重的肝炎有关。（一）流行病学1、传染源主要为重叠感染HDV的乙型肝炎患者或慢性HBSAg携带者。2、传染途径HDV的传播方式与HBV相同，输血和血制品是传播HDV的最重要途径之一，因而在多次输血者、静脉药瘾者中感染率最高。生活密切接触也可传播，含病毒的分泌物可经破损的皮肤和粘膜而感染。HDV也可经性接触传播。母婴传播极为少见。3、易感人群HBV感染者，包括无症状慢性HBSAg携带者是HDV感染的高危人群，尤其是多次输注血或血制品者、静脉药瘾者等。4、流行特征HDV感染呈全球性分布，但各地区感染率有所不同。HBSAg阳性者HDV的感染率为5%,全球约有1500万HDV感染者。欧洲南部曾是HDV感染率相对较高的地区，但近年来的研究发现，HDV感染率已显著下降。我国HBSAg携带者较多，但HDV的流行远不如想象的严重。雷祖才等曾对我国9个地区的HDV感染率进行调查，HBV感染合并HDV的感染率为13.01%,但目前的确切数字有待通过大规模的流行学调查来确定。（三）发病机制和病理HDV与HBV重叠感染时，可使病情加重，并向慢性化发展，但其发病机制还未完全阐明。由于HDV感染必须合并HBV感染，在了解HDV致病机制时必须考虑HBV的作用。有证据提示HDV对肝细胞有直接损伤作用，可能的机制为：HDV在复制过程中竞争肝细胞RNA合成所需的RNA聚合酶，干扰了肝细胞的功能。还有证据提示免疫机制参与HDV的致病机理。HDV感染的病理变化与HBV感染基本相同，但有其特点，即肝组织改变以肝细胞嗜酸性变及微泡状脂肪变性为特征，伴以肝细胞水肿、炎症细胞浸润及汇管区炎症反应。（四）临床表现HDV感染一般与HBV感染同时发生或继发于HBV感染患者中，因而其临床表现部分取决于HBV感染状态。1、HDV与HBV同时感染(Co-infection)HDV与HBV同时感染时常表现为急性肝炎，多见于输血后和血液透析患者，潜伏期612周，临床表现与单纯急性乙型肝炎基本无区别，但部分病例在病程中可出现两个间隔24周的ALT高峰。HDV与HBV同时感染后，HDV在HBV辅助下大量复制，同时抑制了HBV的复制。HDAg存在仅1周，HDV自肝细胞内清除，引起第一次ALT高峰。血清HDAg消失后28周出现抗HDVlg常不出现抗HDVIgG。HBV继续复制，引起第二次ALT高峰。随后HBV也被清除。整个病程较短，呈自限性，大多在12周内恢复，预后良好，仅2%的HDV与HBV同时感染病例发展为慢性。极少数病例由于同时重度感染，加重了肝损害的程度，可能发展为重型肝炎。2、HDV和HBV重叠感染(SUPeLinfeCtion)患者在原已感染HBV的基础上，后又感染HDV,可加重原来的病情。(1)急性丁型肝炎：在无症状慢性HBsAg携带者基础上重叠感染HDV后，临床表现与急性肝炎类似，但病情常较单纯HBV感染时为重，血清ALT及胆红素可持续升高达数月之久。如果慢性乙型肝炎、肝硬化患者重叠急性HDV感染，有可能导致重症肝炎。少数患者在HDV感染期间，血清HBSAg常可下降，甚至转阴，以至使HBSAg携带状态终止。70%90%的急性HDV重叠感染可转为慢性。(2)慢性丁型肝炎：无症状慢性HBSAg携带者重叠感染HI)V后，大部分患者转为慢性。合并慢性丁型肝炎者，往往病情较重，15%在1年内进展为肝硬化，70%缓慢进展为肝硬化，只有15%患者的炎症自发缓解。(五)实验室检查HDV感染的实验室检查除肝功能检查外，主要包括血清学、病毒学和组织学检查等。1、血清学检查HDAg阳性者一般均可检出HDVRNA,因此，HDAg是病毒复制的标志。HDV感染后HDAg血症出现较早，可用免疫酶法或放射免疫法检测HDAg,阳性率分别达到87和100%,有助于早期诊断。慢性HDV感染时，由于血清内持续有高滴度的抗HDV,HDAg常以免疫复合物形式存在，故采用上述方法常不能检出HDAg,但可采用免疫印迹进行检测。检测血清中抗HDV是诊断丁型肝炎的最常用方法，该法敏感性和特异性均较高。抗HDV是抗HDVIgM和抗HDVIgG的总和。急性HDV感染后的12个月，抗HDV的阳性率可达90%以上。抗HDV阳性者仅约半数可检出HDVRNA,因此抗HDV是HDV感染的标志。少数患者肝内HDAg阳性而血清抗HDV阴性，因此不能因抗HDV阴性而排除丁型肝炎。如有条件，可进一步检测血清抗HDVIgM和抗HDVIgGoHDVIgM与HDV复制水平一致，在HDV和HBV同时感染时，在早期可短暂检出，主要为19S五聚体形式。在慢性HDV感染时，抗HDVIgM持续阳性，并呈高水平，主要为7S单体形式，可作为HDV感染和复制的指标之一。血清抗HDVIgG在急性HDV感染时，多出现于发病后38周，且滴度较低，甚至不出现。在慢性HDV感染时，血清抗HDVIgG多呈持续性高滴度，即使是HDV感染终止，该抗体仍可保持阳性多年。2、病毒学检查主要采用分子生物学技术。以逆转录-多聚酶链反应（RT-PCR）检测HDVRNA最为常用，血清中检出HDVRNA是诊断HDV感染的直接证据，该方法较为方便，除可作为早期诊断手段外，对慢性HDV感染的诊断与预后判断也有很大价值。3、组织学检查单凭肝脏组织学改变不能诊断丁型肝炎,但可用分子杂交技术检测肝组织内HDVRNA。此外，用免疫组化技术可检出肝组织内HDAg。以上也为HDV感染的直接证据。（六）诊断凡无症状慢性HBSAg携带者突然出现急性肝炎样症状、重型肝炎样表现，以及慢性乙型肝炎患者病情突然恶化者，均应考虑到HDV重叠感染的可能。对于血清HBSAg阳性，而同时具备血清HDAg、抗HDV阳性、血清HDVRNA或肝活检免疫组化检出HDAg者，均可确诊为丁型肝炎。（七）预后同时或重叠感染HDV较单纯乙型肝炎更易慢性化和重型化，且使慢性肝炎发展为肝硬化的病程缩短。（八）治疗目前唯一批准治疗丁型肝炎的药物是a干扰素，但其疗效有限。a干扰素500万单位，每周3次，治疗612个月，治疗期间ALT复常率可达40%70%,但停药后60%97%会出现ALT反跳。如果给予a干扰素900万单位，每周3次，治疗12个月，治疗结束和停药后随访时的ALT复常率可提高至71%和36%,但不良反应相应增加，不少患者难以承受。a干扰素治疗对HDV复制的影响有抑制作用，但HDVRNA的清除率小于10%。延长疗程至2年,HDVRNA可提高至20%,但多数患者难以耐受。Castelnau等观察了采用聚乙二醇干扰素Q-2b治疗慢性丁型肝炎的疗效，剂量为1.5ug公斤体重，每周一次，疗程12个月，治疗结束时病毒学应答率和持续性病毒学应答率分别为57%和43%。但在另一个类似研究中(相同的药物及剂量，疗程为48周),持续性病毒学应答率仅为17%o.今后还需较大规模的临床研究，以得出较为肯定的疗效数据。一般认为，由于对HBSAg的产生没有影响，因此，核昔(酸)类似物对丁型肝炎无效。如可显著抑制HBV的复制的拉米夫定虽却对HDVRNA水平无影响。但CaSey等研究发现，在土拨鼠慢性肝炎模型中，克拉夫定(Clevudine)可抑制HDV的复制。拉米夫定或利巴韦林与普通a干扰素或聚乙二醇干扰素联合治疗丁型肝炎的疗效也不理想，与普通a干扰素或聚乙二醇干扰素单用的疗效无差别。对HDV对终末期丁型肝炎患者，肝脏移植是一种有效的治疗措施，并且，HDV和HBV重叠感染可使移植后复发性HBV感染的发生率显著降低。如果同时采用联合预防方案（移植前和移植后给予拉米夫定治疗联合HBlG）,复发性HBV和HDV感染的发生率更低。（九）预防尽管目前对于HDV感染无特异的预防方法。对未感染HBV者，接种乙肝疫苗可安全、有效地预防丁型肝炎。对已有HBV感染者，严格的筛选供血者是预防输血后丁型肝炎的有效方法。此外，控制医源性感染（如注射、针刺、创伤性操作、输血及血制品）对于防止HDV的传播亦有重要意义。
