COVID 19的肺外表现报告(附临床表现).docx

C0VID-19除了会导致大量呼吸系统病理改变，同时也可导致多种肺外表现。这些肺外表现包括血栓形成、心功能不全和心律失常、急性冠状动脉综合征、急性肾损伤、胃肠道症状、肝细胞损伤、高血糖和酮症、神经系统疾病、眼部症状和皮肤并发症等。考虑到致病性冠状病毒SARS-CoV-2的结合受体ACE2在多个肺外组织中表达,我们认为可能的损伤机制是病毒直接造成的组织损伤。此外,内皮损伤和血栓炎症、免疫反应失调以及ACE2受体相关的途径适应不良可能都与COVID-19肺外表现有关。在本文中我们回顾了COVlD-19患者的肺外器官系统特异性病理生理学改变、临床表现和诊疗注意事项，以帮助临床医生和研究者诊断和鉴别这些表现形式，并为所有COVlD-19涉及的器官或系统制定研究重点和治疗策略。冠状病毒SARS-CoV-2（急性重症呼吸系统综合症冠状病毒2）是COVlD-19病（2019年冠状病毒疾病）的病原体。截至2020年6月24日，全球有超过950万COVID-19感染者，并导致超过48万患者死亡。虽然已知SARS-CoV-2会引起包括肺炎和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）在内的严重的肺部疾病，但临床医生同时也关注到COVlD-19的许多肺外表现。临床经验和最新文献表明，血液系统、心血管系统、肾脏系统、胃肠道和肝胆、内分泌系统、神经系统、眼科和皮肤均可受到CoVlD-19影响。正如其他人畜共患冠状病毒一样，CoVlD-19所致病理改变或广泛的免疫后遗症恰好可以论证SARS-CoV-2在肺外的传播和复制。通过在纽约市哥伦比亚大学欧文医学中心（美国传染病中心地带）的临床经验，我们讨论了C0VID-19在其他器官系统的病理生理学和临床表现，进而归纳总结COVID-19所致的肺外表现。一、病理生理学SARS-COV-2与此前凶险的冠状病毒（例如SARS-CoV）受体识别机制类似（SARS-CoV是造成2003年SARS流行的病原体病毒通过冠状病毒刺突蛋白进入靶细胞：SARS-CoV的刺突亚基和SARSCoV-2的刺突亚基与ACE2（血管紧张素转换酶2）结合作为受体通道（图1）。除此之外，病毒进入细胞还需要细胞丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2）或其他蛋白酶来启动刺突蛋白。完成此进入过程需要在细胞表面上共表达ACE2和TMPRSS2o此外，如SARS-CoV的研究所示,病毒与ACE2结合的效率是易感的关键决定因素。最新研究表明，SARS-CoV-2与ACE2的结合亲和力比SARS-CoV与ACE2的结合亲和力更高，这可能是SARS-CoV-2的易感性较高现象的原因之一。在SARS-CoV-2感染后继发的多器官损伤中起关键作用的病理生理机制包括病毒直接毒性、内皮细胞损伤、血栓炎症、免疫紊乱及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）失调（图1）。目前尚不完全了解上述机制在CoVID-19的病理生理中的相对重要性。尽管其中一些机制（包括ACE2介导的病毒进入和组织损伤以及RAAS失调）可能是COVID-19特有的，但继发于脓毒症引起的细胞因子释放和微循环功能障碍引起的免疫相关机制也是进一步发生多器官损伤的机制。（一）直接病毒毒性SARS-COV-2主要通过呼吸系统直接或间接传播。由于ACE2（其进入受体）在呼吸系统的多种上皮细胞类型（包括肺实质中的II型肺泡上皮细胞）中高表达，因此它具有呼吸道易感性。目前可以通过RT-PCR成功地检测到从上呼吸道分离的活SARSCoV-2病毒和病毒亚基因组mRNA。在病程的后期，下呼吸道可能发生病毒复制，在重症病例中表现为肺炎和ARDS。评估SARS-COV-2特定部位病毒复制的相关研究表明，已从粪便样本中分离出高滴度的病毒RNA,也可在尿液和血液中分离出低滴度的病毒RNA。组织病理学研究证实SARS-CoV-2具有包括肾、心肌、神经系统、咽部21和胃肠道在内的呼吸道以外器官易感性。除此之外，单细胞RNA测序研究已证实ACE2和TMPRSS2在H型肺泡上皮细胞、鼻杯状分泌细胞、胆管细胞、结肠细胞、食管角质形成细胞、胃肠道上皮细胞、胰岛细胞、肾近端小管和足细胞上共表达。上述研究结果表明，多器官损伤部分是由于病毒对于组织的直接损伤。但无论是血源性还是其他作用机制，SARS-CoV-2在肺外扩散的作用仍不明确。（二）内皮细胞损伤和血栓炎症由ACE2介导SARS-CoV-2进入内皮细胞引起损伤以及后期的炎症和血栓前环境的形成也是COVID-19致病的病理生理机制。目前已证实ACE2在数个器官的动脉和静脉内皮中表达，组织病理学通过微观研究也证实在肾脏和肺的内皮细胞中有SARS-COV-2病毒颗粒。在COVlD-19患者血管床（包括肺、肾、心脏、肠道和肝脏）中，感染介导内皮细胞损伤，以及血栓形成会触发凝血途径，抑制纤溶并激活补体，引发血栓炎症反应，最终导致微血栓沉积和微血管功能障碍。在这种情况下，血小板与中性粒细胞的交互作用和巨噬细胞的激活可以促进多种促炎作用，例如细胞因子的释放、中性粒细胞胞外杀菌网络（NETS）的形成以及纤维蛋白和/或微血栓的形成。中性粒细胞胞外杀菌网络进一步损伤内皮并激活外源性及内源性凝血途径。美国的一项研究表明在住院COVID-19的患者中检测到NETs的水平较高（50名患者和30名对照组参与者）,且其“pro-NEToticstate”与严重疾病呈正相关。缺氧介导的高凝状态和急性肺损伤后HIF-I（低氧诱导因子1）信号通路的上调也可能导致血栓形成。最后，冠状病毒介导的直接作用也可能导致促凝和抗凝途径的失衡。少数病例报告或系列研究表明，COVlD-19患者的组织病理学检查中发现纤维状渗出和微血栓。（三）免疫反应异常在T细胞淋巴耗竭的情况下，由于自身免疫的过度激活，导致免疫反应失调和细胞因子释放综合征，从而出现重症COVID_19的表现。先前通过对人类致病性冠状病毒的临床前期和临床实验，提出快速的病毒复制对干扰素信号的拮抗作用以及嗜中性粒细胞和单核细胞巨噬细胞的活化作为过度炎症调节剂的作用。例如C反应蛋白、铁蛋白、血沉、D.二聚体、纤维蛋白原和乳酸脱氢酶等血清炎性标志物的升高，可预测COVID-19感染者的严重程度及死亡率。这些实验室检测异常者，通过与继发于吞噬SARS-CoV的患者的病理样本进行了比较，证实继发性吞噬性淋巴细胞组织细胞增生-巨噬细胞活化综合症。血清中较高水平的细胞因子IL-6也与预后较差有关，并发现较差预后与COVID-19患者的纤维蛋白原水平有关。对于COVID-19患者的IL-6信号通路靶向治疗的临床试验正在进行中，希望通过减轻该通路激活造成的毒性作用起到治疗效果。表1列出了在COVID-19患者中发现包括上诉细胞因子释放综合征在内的与免疫系统相关的疾病。（四）RAAS失调SARS-CoV-2感染后引起相关组织损伤另一个可能的病理生理机制是RAAS功能适应不良。RAAS由一系列参与人体关键生理过程的调节肽组成，包括水电解质平衡、血压调节、血管通透性和组织生长。ACE2是一种膜结合的氨基肽酶，已成为RAAS途径的有效负反馈调节剂。ACE2将血管紧张素I裂解为无活性的血管紧张素1-9,并将血管紧张素11裂解为具有血管扩张剂，抗增殖和抗纤维化特性的血管紧张素l-7o尽管SARS-CoV-2的病理生理学可能不仅限于与ACE2相关的途径，但这些发现可一定程度上解释COVID-19的器官特异性临床表现（图2）。二、血液系统表现COVID-19患者可能出现一些实验室检查异常和血栓栓塞并发症。表1列出了COVID-19患者的血液系统临床表现和诊疗注意事项。（一）流行病学和临床表现淋巴细胞减少症是细胞免疫功能受损的标志。作为一项重要的实验室检查结果，在67-90%的COVID-19患者被发现。迄今发表的绝大多数研究结果表明其与预后相关。检验特定淋巴细胞亚群的研究表明，CD4+T细胞和CD8+T细胞均减少与重症CoVlD-19相关。此外，较少见的白细胞增多症（尤其是中性粒细胞增多症）也是阴性的预后指标°COVID-19患者通常合并轻度的血小板减少症（占入院率的5-36%）,但其与患者预后较差有关。与COVID-19相关的凝血病的特征是D-二聚体和纤维蛋白原水平升高，在感染初期凝血酶原时间，活化的部分凝血活酶时间和血小板计数均存在轻度异常。入院时D-二聚体水平升高（据报道住院患者中高达46%）和住院期间的进一步升高与COVID-19的死亡率降低有关。中国和荷兰的重症监护病房（ICU）首次报道了多达30%的患者血栓并发症。来自美国，意大利和法国的最新数据表明，在重症患者中也有在中枢和外周静脉血栓形成，以及包括急性心肌梗塞（MI）、急性肢体缺血和脑卒中在内的动脉血管闭塞事件。随后法国和意大利的研究报道：尽管重症患者接受了预防性抗凝治疗，但血栓栓塞发生率仍然较高（17-22%）。在107例入住ICU的COVlD-19患者中，他们的肺栓塞发生率明显高于2019年同期入住ICU的患者（20.6%对6.1%）。此外，多项常规筛查重症COVlD-19重症患者血栓形成疾病的小型研究表明，尽管有预防血栓形成的措施，但这些患者仍然具有很高的血栓发生率（从69%到85%）。血栓预防方案和筛查时间表的差异可以帮助解释已发表研究中血栓事件发生率的变化。（二）病理生理学淋巴细胞减少的潜在可能的机制包括与病毒依赖性/非依赖性通过ACE2进入淋巴细胞直接细胞毒性作用、凋亡介导的淋巴细胞耗竭和乳酸对于淋巴细胞增殖抑制作用。此外，SARS和COVID-19均发生脾脏萎缩和淋巴组织的广泛破坏。白细胞增多症（尤其是中性粒细胞增多症）被认为是对SARS-CoV-2感染和/或继发细菌感染的过度炎症反应的结果。在感染早期，血液中D-二聚体和纤维蛋白原的异常高水平反映了过度的炎症，而明显的弥散性血管内凝血，这通常仅在COVID-19的后期才能看到。过度炎症、以及缺氧和病毒介导的直接作用，可能是导致COVlD-19患者并发血栓发生率较高的原因。SARS-CoV-2感染后，内皮细胞中ACE2的表达增加可能使内皮炎症持续性恶性循环，从而促进血栓炎症反应。总体来说，COVlD-19病理生理改变与其他病毒性疾病相似，造成内皮损伤与激活以及严重疾病的止血和炎症变化构成了血栓形成环境，但比其他病毒性疾病更为严重。除了血栓形成事件外，肺内小血管血栓形成（肺血管内凝血病）需要进一步研究。CoVlD-19死者尸检研究表明，其微血管和大血管血栓（尤其是在肺循环中）的发生率很高。一项来自德国的7名死者的尸检报告显示，COVlD-19死者的肺泡毛细血管血栓率是流感死者发生率的9倍。在来自美国路易斯安那州新奥尔良的10名重症COVID-19非洲裔美国死者尸检报告中也发现了与出血灶相关的微血栓和微血管病变病理改变。（三）诊疗注意事项根据InternationalSocietyofHemostasisandThrombosis的临时指南，建议在COVID-19患者住院期间纵向评估全血细胞计数（白细胞分类计数）、D-二聚体、凝血酶原时间和纤维蛋白原。炎症指标变化趋势可能有助于预测住院患者的临床结局和疗效反应。此外，最近发布的基于预防和管理COVID-19患者血栓形成共识的临时指南建议对所有住院的COVID-19患者进行静脉血栓栓塞的常规风险评估。在没有绝对禁忌症的情况下，应考虑标准剂量的预防性抗凝治疗（依诺肝素钠每日40mg皮下注射或类似的低分子肝素抗凝方案（如达肝素钠每日5000单位皮下注射）。在一些医疗机构中，尽管无明显血栓形成的情况，ICU住院患者使用高于常规的预防剂量或治疗剂量抗凝治疗。而这也是专家们争议性较强的方面，特别是对于那些具有明显有COVID-19相关性凝血病的患者。回顾性分析表明接受抗凝治疗的C0VID-19患者的院内死亡率较低，尽管这项研究是在单中心进行的，目前尚无足够证据推荐这种治疗方案。目前有关这些问题的随机临床试验研究正在进行中，这对于建立有效和安全的诊疗