ALPPS临床应用面临的问题及其解决策略.docx

联合肝实质分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(ALPPS)可在短期内增大剩余肝脏体积，理论上可为剩余肝脏体积不足的肝肿瘤患者提供手术切除机会。然而，ALPPS的临床应用效果目前尚无定论。现有报道提示，ALPPS具有较高的围手术期并发症发生率和病死率，且长期肿瘤学获益尚不明确。解决以上问题是推广应用该术式的关键。本文从ALPPS适应证选择、肝脏储备功能评估、第二步手术时机选择、手术方式演变、与门静脉栓塞或门静脉结扎+二步法肝切除比较等热点和难点问题进行分析和阐述。2007年，德国学者HansSchlitt在1例肝门部胆管癌患者的手术过程中发现剩余肝脏体积(futureliverremnant,FLR)不足，因而临时决定实施联合肝脏分隔和门静脉右支结扎的二步肝切除术。2011年HaUkeLang在欧非肝胆胰大会上对该术式进行了介绍。2012年Schnitzbauer等发表了联合肝实质分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy,ALPPS)的相关研究结果。这个研究结果在让人们振奋的同时，也引起了众多质疑。2015年ALPPS大会在德国汉堡举行后，关于ALPPS的相关报道快速增加。2017年6月由原国家卫生和计划生育委员会印发的原发性肝癌诊疗规范中加入了关于ALPPS的相关内容，将其作为提高肝癌切除率的一种方法。然而，目前对ALPPS的应用效果还存在较大争议，尚需要更有力的证据来给临床实践提供参考。我们从ALPPS适应证选择、肝脏储备功能评估、第二步手术时机、手术方式演变、与门静脉栓塞(POrtaIVenOUSembOIiZatiOr1,PVE)或门静脉结扎(POrtaIvenousligation,PVL)十二步法肝切除(two-stagehepatectomy,TSH)比较等热点和难点问题进行分析和阐述。一、关于ALPPS适应证通常认为，无肝硬化患者FLR/标准肝体积(Standardlivervolume,SLV)>30%或FLR/体重>0.5%,以及化疗后或合并肝硬化、胆汁淤积、脂肪肝患者的FLRSLV>40%或FLR/体重>0.8%是实施肝脏手术必须具备的条件。对于预计FLR不足的原发性或转移性肝肿瘤患者,可考虑行ALPPS以实现根治性切除术。目前国内外ALPPS相关报道中，结直肠癌肝转移(CoIOreCtaIliVermetastases,CRLM)相关研究最多，ALPPS注册网站上纳入的病例中CRLM患者比例为70%80%,可见ALPPS在CRLM患者中应用相对成熟。Schadde等对ALPPS注册网站早期纳入的202例患者的分析结果显示，141例CRLM患者ALPPS术后严重并发症发生率和90d病死率分别为21%和8%,明显低于非CRLM患者。北欧多中心联合进行的第一个随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)研究结果显示，与PVE或PVL+TSH相比，ALPPS具有更高的切除率(92%比57%,P<0.01),在RO切除率、围手术期并发症发生率及病死率方面的差异无统计学意义。SJ瘤分期、新辅助治疗敏感性和手术技术对患者预后均有不同程度的影响。OIthOf等的研究结果显示，当CRLM患者具备22个高危因素(转移灶25个、剩余肝脏转移灶22个、转移灶累及肝段25个)时，ALPPS治疗组与全身姑息治疗组患者的中位生存期无明显差异(24.0个月比17.6个月，P=0.088)oSchnitzbauer等比较了接受扩大右半肝切除术和ALPPS的CRLM患者资料，发现约有15%无明显ALPPS指征的患者接受了ALPPS,其原因可能是手术医师认为需要保留更多的剩余肝脏，尤其是术前接受新辅助化疗的患者。Cauchy等对接受肝大部切除术的257例CRLM患者的研究结果显示，对新辅助化疗反应慢（化疗周期212个）的CRLM患者，术后严重并发症发生率与病死率高于化疗反应快（化疗周期<12个）的CRLM患者（严重并发症：19%比O,P=0.003;病死率：55%比20%,P<0.01）o除此之外，需要进行ALPPS的CRLM患者多需进行新辅助化疗，有研究结果显示，常用的氟尿喀咤、奥沙利伯、伊立替康等化疗药物可引起肝脏脂肪硬变、脂肪性肝炎、窦状间隙综合征等肝损伤，这些损伤会增加肝切除后肝功能衰竭（post-hepatectomyliverfailure,PHLF）、感染、胆瘦的风险，但化疗相关肝功能损伤对ALPPS后患者预后的影响尚无相关研究报道。因此,新辅助化疗在ALPPS适应证、预后预测方面的影响需要进一步研究。原发性肝癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）通常伴有不同程度的肝纤维化和（或）肝硬化，肝纤维化和肝硬化会影响肝组织再生。我国的原发性肝癌多与慢性乙肝相关，且多数病例合并不同程度的肝纤维化和（或）肝硬化。Xiang和HU对7项研究进行分析,发现HCC患者第一步和第二步手术间隔时间为628d,主要并发症发生率和90d病死率差异较大，严重并发症（CIaVien-Dind。分级23b）发生率为1L1%4O%,90d病死率为10%59%°D'HaeSe等的研究结果显示，西方人群中HCC患者ALPPS术后病死率为35%,约为CRLM患者的5倍，HCC患者肝实质增长率低于CRLM患者（47%比76%,P<0.01）,FLR增长率与肝硬化程度呈负相关，90d病死率为31%。Chan等和Wang等对亚洲人群进行研究发现，HCC患者ALPPS术后病死率较DzHaeSe等的研究结果更为乐观，主要并发症发生率分别为16%和14.6%,90d病死率分别为8.0%和ll.l%o通常需要接受ALPPS的患者为中期或晚期HCC,可能合并血管侵犯、门静脉癌栓、巨大病灶，这些患者的FLR快速增生可使其早期接受手术，有效降低因PVE和PVL等待时间过长而导致肿瘤进展的风险。肝内胆管细胞癌（intrahepaticCholangiocarcinoma,ICC）患者预计FLR不足时可考虑实施ALPPSoBednarsch等的研究结果显示，14例ICC患者进行了ALPPS第一步手术，其中12例完成了第二步手术，这12例患者的中位生存期为4.2年，3年总体生存率为64.5%。Li等的多中心回顾性研究结果显示，102例ICC患者中99例完成了ALPPS,其中87例实现了RO切除，1、2、3年累积生存率优于全身姑息化疗患者。目前ALPPS应用于肝门部胆管癌（perihilarCholangiocarcinoma,PHC）的研究结果不容乐观，其术后并发症发生率和围手术期病死率较高，需谨慎择用。OIthof等报告了一项纳入29例PHC患者的回顾性研究，PHC患者ALPPS术后90d病死率高达48%,中位生存期仅6个月。LineCker等提出了第一步和第二步手术前风险评分模型，多因素分析结果显示，胆管细胞肿瘤作为独立的高风险因素使ALPPS术后90d病死率增高。PHC术后病死率高可能与FLR增长不充分、第二步手术前胆管炎发作及FLR内胆管树不成熟有关。虽然PHC术后并发症发生率和病死率较其他类型肝肿瘤高，但有报道显示，改良的ALPPS有可能改善手术效果。Sakamoto等在ALPPS第一步以经回盲静脉门静脉栓塞（transileocecalportalveinembolization,TIPE）替代门静脉结扎，纳入研究的3例PHC患者两步手术时间间隔平均为21d,3例患者均未出现严重并发症及90d内死亡，但该研究纳入病例少，仍需更大规模的研究以验证ALPPS在PHC中的应用价值。二、第二步手术时机选择ALPPS第二步手术时机的选择是临床工作中面临的一个重要问题，第二步手术进行过早时FLR增长不充分，增加术后出现PHLF的风险，而手术间隔时间长不仅会导致较重粘连，增加第二步手术难度，也存在肿瘤进展的风险。因此,选择适宜的手术时机至关重要。多数研究者选择第一步术后7d评估FLR,当FLR体积能满足最低切除标准时实施第二步手术。然而，已有研究结果显示，FLR增长不能完全地体现真实的肝功能增加，且往往导致剩余肝功能被高估。目前第二步手术前评估主要包括FLR评估、功能影像学评估、血生化指标评估及严重并发症评估。评估FLR在肝脏手术中的作用很重要，临床上常用CT或MRl检查评估肝体积变化，多项研究结果显示，预计FLR不足将增加术后并发症发生率和病死率。然而，部分在ALPPS第二步手术前肝体积满足要求的患者，术后仍可出现PHLFoSChadde等纳入320例患者的研究结果表明，第二步手术前FLR为30%和40%的患者中PHLF发生率分别为31%和16%oKambakamba等报告FLR动态增长率(kineticgrowthrate,KGR)能更好地反映肝功能增加，38例患者中36例完成了ALPPS,按照”50-50”标准评估时8例(21.1%)发生PHLF,而符合KGR>6%d的21例患者中仅2例发生PHLF。基于以上研究，第二步手术前剩余肝体积增长同时满足FLR>30%和KGR>6%d能降低术后并发症发生率和病死率。功能影像学评估主要包括核素显像和轧塞酸二钠增强MRL基于99Tcm标记的二甲基亚氨基二乙酸进行肝胆显像(hepatobiliaryscintigraphy,HBS)能精确反映局部肝段功能。deGraaf等分别以基于HBS的剩余肝功能、FLR/SLV及标准FLR预测肝切除术后PHLF,结果显示,剩余肝功能的特异度和灵敏度更高,当FLR摄取率截点值为2.69%(minm2)时:预测PHLF的灵敏度和特异度分别为89%和87%oChapelle等提出了新的截点值2.3%(min-m2),结合FLR体积HBS测出的肝功能预测PHLF的阳性预测值和阴性预测值分别为92%和99%o然而，以上两项研究中PHC患者术后PHLF发生率均高于50%,这可能与PHC有时合并梗阻引起的胆管炎有关，未结合胆红素可以与99TCm标记的二甲基亚氨基二乙酸竞争性进入肝细胞，影响其摄取。虽然相较于单纯肝体积评估，基于HBS的FLR功能在预测术后PHLF具有更高的特异度和灵敏度，但目前各中心研究结果存在较大的差异，无法形成统一的预测PHLF的指标。札塞酸二钠是一种新型肝细胞特异性MRI增强对比剂，其浓聚程度与肝细胞数量和功能状态密切相关，多项研究结果均显示，札塞酸二钠增强MRl在定量评估肝功能方面具有很大潜力，有望成为“一站式“解决诊断、肝功能评估及手术规划等问题的工具。2011年ChO等的研究结果显示，轧塞酸二钠增强MRl在肝大部切除术中可以预测PHLF,FLR相对增强指数的CUt-Off值为0.7508时，预测PHLF的灵敏度和特异度分别为85.7%和81.8%。RaSSam等研究显示，轨塞酸二钠增强MRI定量评估肝功能的准确率与HBS相当。遗憾的是，札塞酸二钠增强MRI评估肝功能尚未形成统一的评价指标,而且有关ALPPS应用报道较少o札塞酸二钠增强MRl评估肝功能需要特殊的扫描序列及代谢模型、后期处理软件，现阶段尚处于探索试验期，需更多研究数据来规范其应用。血生化功能指标通常包括国际标准化比值、白蛋白、肌酎、Y-谷氨酰转移酶、总胆红素和ALT等，患者需要在第一步手术前、第一步手术后及第二步手术前进行采血评估。SChadde等的研究结果显示，第二步手术前肝生化功能异常会影响手术预后，MELD评分>10分时预测PHLF灵敏度和特异度分别为82%和67%,按照ISGLS标准，出现肝功能衰竭会明显增加第二步术后严重并发症发生率和90d病死率。LineCker等研究提示，第一步术后严重并发症、第二步手术前总胆红素和肌醉明显升高作为独立危险因素会增加PHLF发生率。Wanis等的研究同样提示，ALPPS第一步术后发生严重并发症会明显