C3 肾小球疾病的发病机制以及 MPGN 的重新分类.docx

C3肾小球疾病的发病机制以及MPGN的重新分类在发病机制不明确时，膜增生性肾小球肾炎（MPGN）被分为原发性或特发性和继发性。根据电子致密物的超微结构和沉积部位，原发性MPGN又进一步被分为I型、II型和HI型。这种临床和组织病理学分类都存在问题，因为都不是基于病因的分类。随着对补体在MPGN发病机制中作用的进一步认识，有人建议将MPGN分为免疫球蛋白介导的疾病（由经典补体途径驱动）和非免疫球蛋白介导的疾病（由补体替代途径驱动）。这种重新分类促进了临床诊断水平的提高，出现了一组新的疾病被称为C3肾小球疾病，以致密物沉积病（DDD）和C3肾小球肾炎（C3GN）最为典型。MPGN的新分类方案，以免疫荧光中免疫球蛋白是否伴随补体为分类标准,目的是捕捉MPGN病变背后的发病机制。（图-1）图-1MPGN的新分类DDD和C3GN的发病机制1基因异常替代途径的激活蛋白和/或调节蛋白的基因突变可导致补体的替代途径过度激活。在C3肾小球疾病的诊断研究中，补体替代途径的主要激活蛋白是C3和CFB,关键调控或抑制蛋白是CFH.CFI和MCP,但五种H因子相关蛋白CFHR1-5也参与其中（图-2）。图-2补体介导的MPGN和免疫复合物介导的MPGN都与C3转化酶的激活有关家系研究和单一病例研究为DDD和C3GN的异质性发病机制和临床表现提供了独特的见解。这些遗传谱系表明，这种疾病不仅仅是由替代途径失调引起的，而是由替代途径失调的具体部位决定了疾病的严重程度。在看似未受影响的亲属中出现基因异常意味着一次打击可能不足以引起疾病，一个诱发事件（例如感染）或缺陷的累积可能是疾病发病机制中的一个关键影响。2自身免疫异常补体替代途径的C3和/或C5转化酶不受调控的活性也可以由针对该途径的激活或调节成分的获得性自身抗体引起。最早被描述并且最为人所知的这种自身抗体是C3肾病因子（C3Nef）,它直接稳定了替代途径并阻止H因子的抑制作用。C3Nefs通过阻断H因子和其它补体激活蛋白调节因子的正常作用，将C3转化酶的半衰期从几秒钟延长到60分钟。随后大量的C3被消耗导致血清C3水平非常低（这在DDD患者中是常见的，在C3GN患者中较DDD稍少见），C3转化酶和C5转化酶生成增多。大约80%的DDD患者和40%50%的C3GN患者的血清中检测到C3Nefo由于在健康人以及其他肾小球疾病和非肾小球疾病患者中也检测到C3Nef,因此C3Nef在C3肾小球疾病中的确切作用尚不清楚。虽然有些DDD和C3GN患者唯一可识别的异常是存在C3Nef,但许多有C3Nef的人在筛查时也会有第二个（或第三个）异常。这种异常可以以伴随的遗传异常的形式出现，通常是在基因编码H因子中；或者以针对补体调节蛋白的血清学自身抗体的形式，例如针对H因子和/或I因子的自身抗体；或针对C3转化酶的单个成分的自身抗体，例如针对因子C3b和减CFB的自身抗体。这些异常可能解释了为什么仅仅是为了减少或消除C3Nef抗体的治疗，包括利妥昔单抗、血浆置换或大剂量激素等治疗，并没有一致地显示C3Nef活性降低与临床疾病缓解之间的相关性。最近Servais等人的一篇文章报道了一个大型的法国C3肾小球疾病的患者队列，为C3Nefs在C3肾小球疾病发病机制中的作用提出了更多问题。在随访期间，1/3的患者的C3Nef活动性波动，约40%C3Nef阳性的患者的血清C3水平正常。血清C3水平正常的患者中C3Nef稳定的C3转化酶可能受到其他因素的调节。在这个队列中，超过一半C3肾小球疾病患者在补体途径中发现了遗传缺陷（编码CFH、CFl或MCP的基因突变），在这些患者中可以检测到C3Nefo这种遗传性和获得性补体途径异常的共存现象，使研究者提出了一种假设：即在基因遗传的基础上，通过C3转化酶构象的变化导致补体途径的过度激活促进了自身免疫现象。因此疾病的发病机制出现了两次打击模型。非典型溶血尿毒综合征（aHUS）是一种C3肾小球疾病吗？一些研究者认为非典型溶血性尿毒综合征（aHUS）（一种罕见的血栓性微血管病）,也被认为是一种补体级联反应活性不受抑制的疾病,应该和DDD>C3GN一样也被认为是C3肾小球疾病谱的一部分。确实，许多报道的aHUS病例中存在补体遗传异常，包括编码补体调节蛋白（H因子、I因子、MCP和血栓调节蛋白）的基因的灭活突变以及编码补体激活因子（C3和CFB）的基因的功能增益突变。这些突变在MPGN患者中也有报道。据报道，在高达10%的aHUS患者中存在H因子抗体。最后，病例报道证实H因子异常，无论是通过基因突变还是通过抗H因子抗体，均导致了MPGN损伤和血栓性微血管病损伤，提示这两种疾病之间强烈相关。然而，除了和DDD以及C3GN有相同的遗传和自身免疫的危险因素外，但我们认为aHUS不应该被认为是一种C3肾小球疾病。区别主要是组织病理学上。aHUS的肾小球损伤主要是由血栓性微血管病导致，而C3肾小球疾病的损伤与补体碎片在肾小球基底膜内的沉积有关。此外，在aHUS病例中，通常在免疫荧光中没有C3染色或电镜中电子致密物的沉积。在组织病理学水平，两者补体替代途径调节失常的部位也不同。替代途径由一系列补体蛋白网络组成，包括液相阶段（可溶性血浆蛋白）和固相阶段（细胞膜蛋白）。大部分C3肾小球疾病潜在的缺陷是补体替代途径的液相阶段被过度激活。与之相反，内皮损伤被认为是大部分aHUS病例的标志性损害，是细胞膜水平或固相阶段的失调。这使得aHUS比C3肾小球疾病更加是一种同质性的疾病，对预后和治疗的反应具有重大影响。如何评估C3肾小球疾病的病例对免疫复合物相关MPGN患者的评估应侧重于确定潜在的病因，以便开始适当的疾病特异性治疗。对C3肾小球疾病患者的评估（DDD,C3GN或免疫球蛋白阴性的MPGN）应该着重确定潜在的补体替代途径的缺陷或替代途径被过度激活的机制。这一评估应该包含基因检测、自身抗体检测和替代途径活性的检测。基因检测应该寻找编码补体调节因子（主要是CFH,CFI,MCP）和5种H因子相关蛋白（CFHRI-CFHR5）的突变的基因。还应寻找与补体替代途径的缺陷调控相关的获得性抗体的存在。这些获得性自身抗体包括：通过稳定C3转化酶激活替代途径的抗体（例如抗C3Nef和抗CFB的自身抗体），和阻断替代途径抑制因子作用的抗体（例如抗H因子和抗I因子的抗体）。此外，补体替代途径活性的筛选试验为C3肾小球疾病的诊断提供了生理信息。C3、C4和CH50的检测是有帮助的，但不是决定性的。用于研究C3肾小球疾病的替代途径的更具体的筛选试验有溶血试验、替代途径功能试验（APFA）和补体分解产物C3c和可溶性MAC血清学水平的测定。一个悬而未决的问题是，被诊断为特发性I型MPGN的患者是否应该接受一系列类似的基因、自身抗体和补体检测。法国最近的一项研究分析了134例DDD（n=29）>C3GN（n=56）和特发性I型MPGN（n=49）患者补体替代途径中的获得性异常（C3Nefs）和遗传异常（CFH>CFI和MCP的基因突变）。这项队列研究最有趣的发现之一是，在超过一半的I型MPGN患者中发现了补体途径的异常：CFH突变（n=5）、CFl突变（n=3）和C3Nef活性阳性（n=18）o此外，I型MPGN患者中C3Nef的出现频率与C3GN患者中的出现频率一样。对这些结果的一个可能的解释是，使用候选基因的方法发现的突变不一定与MPGN病变有关。或者由于免疫荧光染色水平仅仅微量的话，这些患者可能被误分类为I型MPGNo在单克隆球蛋白病背景下的一系列C3肾小球疾病的病例，提示恶性肿瘤是触发因素。而最初误诊为感染后肾小球肾炎的C3肾小球疾病和急性感染后肾小球肾炎患者中检测到C3Nefs的新病例报告，则认为感染是刺激因素。C3肾小球疾病的治疗和预后1预后目前，有关C3肾小球疾病的资料非常有限，无法将基因、自身抗体和补体功能筛查结果与疾病的预后或进展联系起来。随着确诊病例的增多，这些致病参数中的一些很可能将被发现是疾病进展的生物标志物。然而，在小规模的病例研究中，最好的预测指标仍然是标准的临床参数，比如通过血清肌好或eGFR测定的肾功能不全程度，以及诊断时的蛋白尿水平。在一组DDD患者中，多因素分析中高龄也是终末期肾病（ESRD）的一项独立预测因子。有人认为C3GN患者可能比DDD患者具有更良性的病程，这表明补体激活的程度或性质与组织学差异相关。因此，对新诊断C3肾小球疾病患者的正式评估必须考虑到肾功能预后的传统预测因素。2治疗KDIGO肾小球肾炎最佳实践指南推荐使用免疫抑制剂治疗成人或儿童特发性I型MPGN伴肾病综合征和/或肾功能恶化的患者（尽管证据级别较低）。随着我们对不同C3肾小球疾病发病机制和病程认识的提高，靶向于这些特异性致病因子的方法出现了。与特发性MPGN相比，C3肾小球疾病启动疾病特异性治疗的阈值可能要低得多。C3肾小球疾病的异质性可能解释了为什么迄今为止即使是靶向治疗也没有被证明对这些疾病普遍有益。目前只有通过血浆置换替换掉H因子这种方法被认为是一种恢复对补体替代途径活性控制的可能的治疗策略。在由于H因子缺陷导致的C3肾小球疾病患者中，也可能是在CFHR5肾病的病例中，补充H因子是有益的。对于这些患者，血浆置换可能是终生治疗。类似的治疗方法对一些有其他补体途径抑制蛋白（I因子和MCP）遗传缺陷的患者应该是有效的。然而，也有对血浆置换及其相关的H因子替换无应答的C3肾小球疾病患者。这些患者可能有C3转化酶的突变，它对H因子的控制是抵抗的，因此需要特定的治疗来恢复C3转化酶的控制、损害C3转化酶的活性，或者清除循环中的C3分解产物。但是这些方法尚未研发出来。在有针对替代途径的抑制蛋白的获得性抗体的患者中，免疫抑制剂可能减少抗体的产生并导致活动性C3肾小球疾病的缓解。虽然有人建议在某些患者中采用这些有益的治疗措施，但这种治疗方法尚未得到正式研究。而且，在补体的病理生理学方面，理想的候选者和最合适的免疫抑制方案（如皮质类固醇、霉酚酸酯或利妥昔单抗）均未确定。Eculizumab是一种抗C5的人源化单克隆抗体，可防止MAC的产生，已被证明对治疗阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）和aHUS有效，而这两种疾病都与补体替代途径失调有关。这些发现提高了人们对其可能在C3肾小球疾病中同样有益的期望值。2012年发表的四篇病例报告证实了eculizumab治疗肾小球肾炎和补体级联异常的潜在有益作用，我们团队也报道了eculizumab治疗6例C3肾小球疾病为期1年的开放性研究结果。尽管认为对于大多数患者而言，DDD和C3GN都是进行性疾病，但数据显示，C3GN患者的预后略好于DDD患者，后者在诊断5年后约25%的患者发展为ESRD,诊断10年后约50%的患者发展为ESRDo一种可能的解释是DDD中的C3Nef阳性率远高于C3GN中的C3Nef阳性率。然而，到目前为止，只研究过很少的患者，随着更多的患者被评估，预后特征和临床病程将在未来得到更好的定义。对于进展为ESRD的C3肾小球疾病患者，应考虑肾移植，尽管通常认为在DDD患者中，移植肾的复发率几乎是普遍的。由于C3GN是一个相对较新的诊断类别，缺乏移植的长期数据，但复发率可能至少与报道的特发性I型MPGN（某些病例系列报道中高达65%）一样高，移植物的存活率可能与报道的DDD5年50%相似。尝试过血浆置换，并且在一些报道中，被证明在治疗复发性疾病方面是有效的。在主要通过H因子功能缺陷介导的DDD或C3GN病例中是最可有可能成功的。在报道的10个接受eculizumab治疗的C3肾小球疾病患者中，有4名患者出现疾病复发，并且对eculizumab治疗有反应。Eculizumab在aHUS治疗中的经验表明，病程持续时间是治疗反应的重要预测因素。如果在移植复发后立即开始eculizumab治疗