最新原发免疫性血小板减少症妊娠期诊治专家共识要点.docx

最新原发免疫性血小板减少症妊娠期诊治专家共识要点摘要原发免疫性血小板减少症(ITP)是一种获得性自身免疫性出血性疾病。妊娠合并ITP患者病情可随妊娠的进展而加重，导致妊娠期及分娩期出血风险增加，部分妊娠合并ITP患者分娩的新生儿可发生新生儿血小板减少症。规范管理妊娠合并ITP可以有效降低ITP患者的出血风险，改善母儿结局。但因妊娠合并ITP发生率较低，缺乏高质量的循证医学证据，临床存在诊疗不规范及过度诊疗现象。为进一步规范ITP的妊娠期管理，中华医学会妇产科学分会产科学组组织多学科专家，在参照国内外相关指南的基础上，共同讨论制定本共识，旨在为我国妊娠合并ITP的诊治提供指导性意见。原发免疫性血小板减少症(primaryimmunethrombocytopenia,ITP),既往称特发性血小板减少性紫瘢，是一种获得性自身免疫性出血性疾病。ITP以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点，临床表现为无症状性血小板减少、皮肤黏膜出血以及重要器官出血。ITP的主要发病机制是血小板自身抗原免疫耐受性丢失，导致体液和细胞免疫异常活化,共同介导血小板破坏加速及巨核细胞产生血小板不足1o妊娠合并ITP的发生率约为8/100000,部分患者为妊娠期首次诊断2OITP患者在妊娠期病情易加重，严重者可导致母体器官自发出血，部分ITP孕妇分娩的新生儿可发生新生儿血小板减少症3-6o1996年，英国血液学会(BritiShSocietyforHaematology,BSH)首次针对妊娠合并ITP制订T诊治指南7。BSH、美国血液学会(AmeriCanSocietyofHematology,ASH)、美国妇产科医师协会(AmericanColIegeofObstetriciansandGynecologists,ACOG)及国际ITP工作组制订的ITP诊治指南中均涉及妊娠合并ITP的诊疗建议并不断更新8-11o2019年，ACOG.ASH、国际ITP工作组也均针对妊娠合并ITP提出或更新了诊疗推荐建议2,1273o但由于缺乏充足的随机对照试验临床研究，各指南的诊治建议主要基于临床经验及专家共识。在参照上述指南及中华医学会血液学分会血栓与止血学组制定的“成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南(2020年版)”14的基础上，中华医学会妇产科学分会产科学组组织相关学科专家，共同讨论制定本共识，旨在为我国妊娠合并ITP的诊治提供指导性意见。一、ITP患者妊娠前的评估及咨询对于妊娠前已诊断的ITP患者，应由血液科医师重新评估病情，并进行孕前咨询。目前尚无临床研究及指南明确ITP患者妊娠的绝对禁忌证。基于血小板计数高于20X109/L的ITP患者自发出血的风险相对较低，如果患者对治疗有效，在妊娠期处于生理性高凝的状态下，自发出血的风险基本可控，因此可以妊娠。但对于妊娠前血小板计数20X109L伴有出血症状且控制困难、对糖皮质激素或静脉注射用免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulin,IVIg）治疗均无效者，考虑到多数患者妊娠期血小板计数将进一步降低，在自发出血无法控制的情况下，母儿将处于危险状况，因此不建议妊娠。此外，对于伴有严重内外科合并症的ITP患者，需要在多学科专家评估后决定是否可以妊娠1576o对于有妊娠意愿的ITP患者，妊娠前咨询应充分告知：（1）虽然ITP患者妊娠期出血风险相对较低，但仍存在发生严重出血的风险，妊娠期建议在综合性三级医院高危保健。（2）妊娠过程中，ITP患者存在血小板计数进一步降低的可能，必要时需要药物治疗或输注血小板。药物治疗可能引起孕妇发生高血压、糖尿病、脂代谢异常等相关并发症。（3）新生儿可能发生血小板减少症，严重者可发生颅内出血。推荐17既往诊断ITP的患者妊娠前应由血液科医师重新评估病情，并进行孕前咨询。妊娠前应充分告知妊娠期ITP病情可能加重的风险，新生儿可能发生血小板减少症。二、ITP在妊娠期的诊断及鉴别诊断ITP的诊断是临床排除性诊断，其缺乏特异性的症状、体征及实验室检查指标，需通过病史、临床表现及相关检查排除其他原因所致的血小板减少。妊娠期的临床表现、检查及诊断与非妊娠期相同，多数患者表现为常规产前检查时发现的无症状性血小板减少，部分患者可出现皮肤瘀点、齿龈出血、鼻出血等表现。ITP的诊断要点包括：（1）至少连续2次血常规检查显示血小板计数减少;(2)外周血涂片镜检显示血细胞形态无明显异常；(3)脾脏一般不增大；(4)骨髓穿刺检查细胞形态学特点为巨核细胞增多或正常，伴成熟障碍；(5)排除继发性血小板减少性疾病，如自身免疫性疾病、感染、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常(包括再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征)、恶性血液病、普通变异型免疫缺陷病、慢性肝病、脾功能亢进、甲状腺疾病及疫苗接种相关的血小板减少等；血小板消耗性减少；药物诱导的血小板减少；假性血小板减少；先天性血小板减少等。妊娠期需进一步排除与妊娠相关的血小板减少性疾病，包括妊娠期血小板减少症(gestationaIthrombocytopenia,GT)、妊娠期高血压疾病以及血栓性微血管病，如溶血、肝酶升高和低血小板计数综合征(hemolysis,eIebatedIiverenzymes,andIowpIateIetcountsyndrome,HELLP综合征)、妊娠期急性脂肪肝、血栓性血小板减少性紫瘢(thromboticthrombocytopenicpurpura,TTP)及溶血寸生尿毒症(hemolyticuremicsyndrome,HUS)等。病史中应关注是否存在家族性血小板减少、特殊用药、输血、反复自然流产、血栓形成等情况；临床表现上应注意血小板减少发生的孕周、减少的程度及是否伴有出血症状等特点，这些均有助于鉴别诊断。(一)妊娠期血小板减少的诊断标准非妊娠期成人血小板减少定义为血小板计数低于150X109/L。正常孕妇血小板计数低于非妊娠期，在妊娠中晚期下降约10%,可能是由于血液稀释、血小板活化和清除增加以及血小板在胎盘中的消耗所致17-18o前瞻性研究（n=11000）显示，妊娠晚期和分娩期血小板计数在（213228）×109L之间，最低为（116123）×109L19-20。无并发症孕妇的回顾性队列研究（n=4568）显示，分娩时孕妇血小板计数均值为217X109/L,正常下限为IOlxIO9/L18o2010年，国际ITP工作组定义妊娠期血小板减少为血小板计数100X109L10o综上，本共识推荐孕妇血小板计数100X109/L为妊娠期血小板减少的诊断标准。（二）妊娠期血小板减少的病因诊断及鉴别诊断妊娠期血小板减少的病因众多，不同病因对母儿结局的影响不同。目前将妊娠期血小板减少分为孤立性血小板减少和血小板减少伴系统性损害两类，并按照妊娠特异性与非妊娠特异性进行病因诊断19o妊娠期血小板减少常见的病因及发生率见表U病因诊断中所推荐的检查项目同非妊娠期。«1妊银期配小板M少的病因及发生率类别妞Z特异性病因非妊娠料异性病因孤立性血小板妊餐期小板ITp（IM少发少症（7O%-8O%绿发性血小板魔少（l%药物透导的血小板减少血管性面友病IlB到先天性质小板减少11小板M少伴季度f依肺期TrP、HUS系统性制力（15%2皎）HELLP除合征系统性红斑狼疮虹*期急性脂鲂肝抗磷脂粽合征病It感染件8造血异常营养不良牌功能尢进甲状腺疾病注:HEUp表示洛JfcJFlW升高和低l小板计数;HT表示晚发免疫性血小板减少症;TrP表示*检性血小板减少性紫七:HUS衣示溶11性尿毒疣1 .妊娠期血小板减少病因诊断中必要的检查：（1）外周血涂片：了解血小板聚集情况、有无破碎红细胞、白细胞有无形态及数目异常，有助于鉴别先天性巨大血小板减少症、假性血小板减少、血栓性微血管病及白血病等。（2）尿常规（蛋白、潜血、沉渣）、肝肾功能及凝血功能：有助于诊断妊娠期高血压疾病、HELLP综合征及鉴别妊娠期急性脂肪肝、TTP及HUS等妊娠期并发症。（3）伴发贫血者需进行贫血常见病因的相关检查：包括抗人球蛋白试验（COOmbS试验），网织红细胞计数，血清铁蛋白、叶酸和维生素B12水平的测定。（4）感染指标：乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒等血清学检测以鉴别病毒感染所致的血小板减少。对幽门螺杆菌高发地区或有明显消化系统症状的患者，建议检查幽门螺杆菌以除外其感染所导致的血小板减少。（5）自身免疫性疾病抗体筛查：应进行抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的抗体筛查，包括抗核抗体谱及抗磷脂抗体等，除外由自身免疫性疾病引起的继发性血小板减少。（6）血清IgG、IgA、IgM水平测定：有助于鉴别普通变异型免疫缺陷病。（7）甲状腺功能及抗甲状腺抗体筛查：鉴别甲状腺功能异常相关的血小板减少。2 .妊娠期血小板减少病因鉴别中特殊的实验室检查：（1）骨髓穿刺检查：ASH发布的成人ITP诊疗指南9认为，骨髓穿刺结果不是确诊ITP的必要依据，不推荐对妊娠期血小板减少者常规进行骨髓穿刺检查以协助ITP的诊断。但对于血小板减少伴不明原因贫血、三系细胞减少、白细胞数量及形态异常、外周血涂片发现原始细胞、存在淋巴结肿大或对常规治疗无效需重新评估病情时，建议行骨髓穿刺检查以排除骨髓增生异常性疾病及血液系统恶性疾病。（2）血小板相关抗体（PAIgG）及血小板糖蛋白特异性自身抗体：PAlgG在免疫性及非免疫性血小板减少中均有可能升高2,其对ITP的诊断具有较高的敏感度,但特异度较低，不推荐作为常规检测。血小板膜糖蛋白llb/llla及Ib/IX特异性自身抗体具有较高的特异度，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少。但该抗体的检测敏感度较低，只在具有检测条件的医疗中心开展，对于复杂病例的病因鉴别起一定帮助。（3）血小板生成素Cthrombopoietin,TPO）检测：可以鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板破坏增加（TPO水平正常）,有助于鉴别ITP与不典型再生障碍性贫血或低增生性骨髓增生异常综合征。3.ITP与GT的鉴别诊断：妊娠期孤立性血小板减少的主要病因为GT及ITPoGT为妊娠晚期出现的程度较轻的血小板减少，约占妊娠期血小板减少总发病人数的75%,发病机制尚不明确，与妊娠期血容量增加、高凝状态血小板损耗增加有关，非血小板破坏所致10,18oGT与ITP均为排除性诊断，缺乏特异性检查，其临床表现及血小板下降水平常有部分重叠。在排除其他病因后，妊娠期血小板计数50X109L者应按ITP诊断及处理15oITP与GT的鉴别要点19见表2。表2ITP。GT的鉴别诊断类别ITPGT发病孕周可发生于妊娠各阶段,多见于妊修早中期多见于妊娠中晚期临床丧现可伴行H发出血症状（血小板计数2OX1OVI.时）无旋状既往史有自发出也或血小板减少史无出Il及小板减少史诊断时11小板计数多数70X1071.多数>7OXltf7l.新生儿血小板减少症可能出现无分娩后产乂血小板变化可能上升至妊娠前水平,部分患者进一步降低多数2周内恢复正常治疗部分患者需要接受药物治疗不需药物治疗注：1TP表示原发免疫性血小板减少症:GT友示妊娠期血小板减少症推荐2-1妊娠期血小板减少的诊断标准为血小板计数100X109L°推荐2-2ITP在妊娠期的诊断为排除性诊断，对妊娠期血小板减少者建议行相关病因学检查。推荐2-3妊娠期孤立性血小板减少的主要病因为ITP或GT,应根据既往病史、血小板减少发生的孕周、减少的程度及分娩后新生儿及产妇血小板计数的变化