1药物基因组学与个体化治疗和新药研发.ppt
药物基因组学与药物基因组学与个体化用药和新药研发个体化用药和新药研发 From Switzerland A Renaissance physician First physician using chemicals to treat disease所有药物都有毒性所有药物都有毒性祖国医学：是药三分毒！祖国医学：是药三分毒！药物不良反应非常严重药物不良反应非常严重!n严重药物不良反应在住院病严重药物不良反应在住院病人中的总发生率人中的总发生率:6.7%n致死性药物不良反应在住院致死性药物不良反应在住院病人中的总发生率病人中的总发生率:0.32%n引起死亡主要原因第引起死亡主要原因第 46 位位n医院费用医院费用59%与药物不良与药物不良反应有关反应有关n20年来因产生严重药物不良年来因产生严重药物不良反应被淘汰的上市药反应被淘汰的上市药:40种种n总住院人数：总住院人数：5000万万/年年n因药物不良反应住院人数：因药物不良反应住院人数：250万万/年年n严重不良反应人数：严重不良反应人数：50万万/年年n因药物不良反应死亡人数：因药物不良反应死亡人数：19万万/年年中国中国美国美国Classen DC,JAMA 1997;277:301-17 Lazarou J,JAMA.1998;279:1200-5 Need et al.Nature Genetics 37:671,2005 ADRs造成的经济损失惊人！造成的经济损失惊人！中国中国：每年因药物不良反应增加医药费每年因药物不良反应增加医药费40亿。亿。美国美国：1998年，因剂量过高以及不必要的处方药有关的医年，因剂量过高以及不必要的处方药有关的医疗费用就超过了疗费用就超过了1000亿美元。亿美元。2000年，与药物相关的发病率与死亡率所造成的费年，与药物相关的发病率与死亡率所造成的费用超过了用超过了1770亿美元。亿美元。英国英国：每年因药物不良反应增加医药费每年因药物不良反应增加医药费11亿英镑。亿英镑。被撤出市场的药物被撤出市场的药物适用症适用症毒性毒性原因原因阿洛司琼（阿洛司琼（Alosetron）肠道综合症肠道综合症缺血性结肠炎缺血性结肠炎遗传变异遗传变异阿司咪唑（阿司咪唑（Astemizole）变态反应变态反应QT 延长延长西立伐他汀（西立伐他汀（Cerivastin）高脂血症高脂血症横纹肌溶解横纹肌溶解西沙必利（西沙必利（Cisapride）胃十二指肠返流胃十二指肠返流QT 延长延长右芬氟拉明（右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肥胖肺动脉高压肺动脉高压罗非考昔罗非考昔(Rofecoxib,Vioxx)疼痛疼痛心脏猝死心脏猝死特非那定（特非那定（Terfenadine）变态反应变态反应QT,扭转型室速扭转型室速地来洛尔（地来洛尔（Dilevalol）高血压高血压肝毒性肝毒性舍吲哚舍吲哚(Sertindole)精神分裂症精神分裂症QT,扭转型室速扭转型室速特罗地林（特罗地林（Terodiline）尿失禁尿失禁 扭转型室性心动过速扭转型室性心动过速1990至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出的药物至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出的药物由于严重毒性，近年来被由于严重毒性，近年来被FDA召回的药物达召回的药物达40余种！余种！制药企业损失：制药企业损失：400亿美元；亿美元；药物在部分人中无效和疗效差药物在部分人中无效和疗效差恶性肿瘤老年滞呆粪尿失禁丙型肝炎骨质疏松症偏头痛（慢性）风湿性关节炎偏头痛（急性）糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁症（SSRI）镇痛（Cox2）有效率（有效率（%）80706050403020100Data from Felix W.Frueh,Office of Clinical Pharmacology CDER/FDA，32nd International Meeting Louisville,KY May 22,2006受试者人数受试者人数血浆浓度血浆浓度A 种族种族药物无效率增高药物无效率增高B 种族种族药物毒性率增加药物毒性率增加治疗窗治疗窗种族间差异种族间差异种族内差异种族内差异药物反应有种族内和种族间差异药物反应有种族内和种族间差异年龄年龄老年，儿童，老年，儿童，新生儿新生儿 性别性别体重体重/身高身高 合并症合并症病程病程决定药物反应的因素决定药物反应的因素器官功能器官功能肝脏肝脏,肾脏肾脏,心脏心脏基因型基因型环境因素环境因素食物食物/吸烟吸烟/合并用药合并用药药物反应药物反应基因基因环境环境0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%II糖尿病糖尿病乳腺癌乳腺癌男性心肌梗死男性心肌梗死原发性高血压病原发性高血压病冠心病冠心病I糖尿病糖尿病苯妥英苯妥英锂锂水扬酸水扬酸异戊巴比妥异戊巴比妥双香豆素双香豆素阿司匹林阿司匹林安替匹林安替匹林保泰松保泰松遗传在药物代谢中的作用遗传在药物代谢中的作用Data from Trevor Nicholls,Oxagen report,2000A 腺嘌呤T 胸嘧啶G 鸟嘌呤C 胞嘧啶药物反应差异的生物学基础药物反应差异的生物学基础:单核苷酸多态性（单核苷酸多态性（SNP）l最常见的遗传变异最常见的遗传变异l1 SNP/300-600bpl5 SNPs/基因基因C A G C G C A A C T53染色体染色体10q24.2CYP2C9 基因基因第第430bpCYP2C9*1CYP2C9*2T正常酶活性正常酶活性低酶活性低酶活性细胞细胞细胞核细胞核染色体染色体基因基因碱基碱基DNA分子分子n9个外显子n全长55kbn编码490个氨基酸10-占人类遗传变异的占人类遗传变异的 90%.C C A T T G A C.C C A T T G A C.G G T A A C T G.G G T A A C T G.C C A T T G A C.C C G T T G A C.G G T A A C T G.G G C A A C T G.C C G T T G A C.C C G T T G A C.G G C A A C T G.G G C A A C T G.wt/wt野生型纯合子野生型纯合子SNPs的基因型的基因型XXXwt/mut野生心型杂合子野生心型杂合子mut/mut突变纯合子突变纯合子药物代谢酶表型和效应药物代谢酶表型和效应（基因剂量效应）（基因剂量效应）-药物代谢酶基因型药物代谢酶基因型最低有效浓度最低有效浓度最小毒性浓度最小毒性浓度血浆药物浓度血浆药物浓度慢代谢者慢代谢者 中间代谢者中间代谢者 超快代谢者超快代谢者口服口服40mg奥美拉唑后的时间奥美拉唑后的时间（h）奥美拉唑平均奥美拉唑平均95%可信限可信限(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXXCYP2C19的基因型和表型的基因型和表型AUC:1.1 0.60.6 0.3mg.h/L5.32.21975：异喹胍多态性：异喹胍多态性1985：PCR 应用应用1990：CYP2D6 等位基因等位基因XXXNortriptylline 500mg 100-450mg 10-20mg （normal dose）Debrisoquin/4-OH-debrisoquin人 数PMIMIMUMCYP2D6多态性基因型和表型多态性基因型和表型CYP2D6 genotype and propafenone02004006008001000120014001600UMEMIMPM33127695108018%Afib15%AfibDose:3 x 150 mg/dayAfibplacebo:33%propafenone:16%-blockadeCNS-side effectsPropafeneone ng/ml乙醛脱氢酶基因突变乙醛脱氢酶基因突变体（血）内体（血）内酒精不能变水酒精不能变水乙醛脱氢酶基因正常乙醛脱氢酶基因正常体（血）内体（血）内酒精变水酒精变水乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶酒精（乙醇）酒精（乙醇）乙醛乙醛 水水为什么喝同样量的酒有的易醉，有的不醉？为什么喝同样量的酒有的易醉，有的不醉？体（血）内体（血）内药物适量药物适量0 0个突变个突变体（血）内体（血）内药物过少药物过少药物代谢酶药物代谢酶药物药物 在体内生成代谢产物（药效改变）在体内生成代谢产物（药效改变）体（血）内体（血）内药物过多药物过多药物转化过多药物转化过多1 1个突变个突变药物转化居中药物转化居中2 2个突变个突变药物转化过少药物转化过少无效无效安全安全有效有效毒性毒性遗传变异在药物毒性发生中的作用环节遗传变异在药物毒性发生中的作用环节怀镜因素怀镜因素 药物毒性药物毒性药物相互作用药物相互作用遗传变异遗传变异靶点靶点代谢代谢细胞细胞转运体转运体药物药物药物代谢动力学药物代谢动力学药物效应动力学药物效应动力学药物毒性药物毒性基因组基因组基因变异基因变异 (基因多态性基因多态性)药物靶点药物靶点药物转运体药物转运体药物代谢酶药物代谢酶遗传变异在药物毒性发生中的作用环节遗传变异在药物毒性发生中的作用环节Case Reportn特罗地林，抗胆碱药，治疗尿失禁特罗地林，抗胆碱药，治疗尿失禁n引起引起QT延长，产生严重心脏毒性，主要是延长，产生严重心脏毒性，主要是尖端扭转型心动过速，导致尖端扭转型心动过速，导致1991年从市场年从市场撤出撤出n 发生毒性的个体血浓度显著升高，与发生毒性的个体血浓度显著升高，与CYP2C19基因突变相关基因突变相关Monahan BP et al.JAMA 1990;264:27882790Torsades de pointes 尖端扭转型心动过速尖端扭转型心动过速特罗地林（特罗地林（Terodiline）Case Reportl62 y.o.男，因肺炎住院男，因肺炎住院l以以“标准标准”剂量的可待因镇咳剂量的可待因镇咳l发生昏迷发生昏迷 l查吗啡血浓度为预期的查吗啡血浓度为预期的20倍倍l查查CYP2D6基因型，为超快代谢者基因型，为超快代谢者NEJM,30 Dec 2004可待因可待因O-去甲基反应去甲基反应N-去甲基去甲基结合反应结合反应吗啡吗啡吗啡吗啡-3-葡萄苷酸结合物葡萄苷酸结合物可待因可待因-6-葡葡萄苷酸结合物萄苷酸结合物去甲可待因去甲可待因去甲可待因去甲可待因-6-葡萄苷酸结合物葡萄苷酸结合物CYP2D6CYP3A4可待因代谢可待因代谢TPMT:硫嘌呤甲基转移酶（硫嘌呤甲基转移酶（thiopurine methyltransferase）XO:黄嘌呤氧化酶（黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）HGPRT:次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶（次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶（hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase）TIMP:磷酸硫肌苷（磷酸硫肌苷（6-thioinosine monophosphate）MTMP:甲基硫肌苷甲基硫肌苷6-S-methyl thioinosine monophosphateTGN:硫鸟嘌呤核苷酸（硫鸟嘌呤核苷酸（6-thioguanine nucleotides）6-MP:巯嘌呤（巯嘌呤（6-mercaptopurine）MeMP:甲基巯嘌呤（甲基巯嘌呤（6-S-methylmercaptopurine）6-TU:硫尿酸硫尿酸（6-thiouric acid）6-MPTGNMeMPTPMT6-TUXOHGPRTDNATPMT生物激活途径生物激活途径解毒途径解毒途径TIMPMTMP NNNNHSHTPMT(多种多种)酶促进反应步骤酶促进反应步骤(嘌呤再利用嘌呤再利用)TPMT在在6-巯基嘌呤代谢中的作用巯基嘌呤代谢中的作用TPMT和生物激活酶均存在于造血细胞和生物激活酶均存在于造血细胞（hematopoitetic cells）;XO仅存在于肝脏内仅存在于肝脏内TPMT多态性与多态性与TGN蓄积量和蓄积量和6-MP毒性毒性10.80.60.40.
